达格列净联合前列地尔治疗糖尿病肾病的效果及对患者肾脏微循环的影响

王丽，陈亚琳

(1.河南省胸科医院 内分泌与老年病科，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院 内分泌科二区，河南 郑州，450000)

糖尿病肾病为糖尿病引起的肾脏损伤，以蛋白尿为主要表现。该病好发于2 型糖尿病史超过10 年人群，严重威胁患者身心健康，随着病情进展，可发展为慢性肾功能衰竭，增加患者痛苦，降低患者生存质量。纵观常用的糖尿病肾病治疗药物，达格列净具有良好的控血糖效果，其能阻碍肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收过程，促使多于糖分从尿液中排出，达到降低血糖。近年来，随着对糖尿病肾病患者深入研究发现，肾脏微循环障碍为糖尿病慢性并发症的重要参与过程，且随着对药物深入研究发现，临对糖尿病肾病治疗可用药物种类较多，治疗方案亦在不断变化，其中出现前列地尔这一药物，其为一种活性极强的生物活性物质，能显著改善微循环，缓解糖尿病慢性并发症症状，延缓或阻止病情发展。鉴于达格列净、前列地尔在临床的广泛应用，本院提出，将上述两种药物联合应用于糖尿病肾病患者中，观察是否能增强治疗效果，改善肾脏微循环。遂选取河南省胸科医院选取的120 例糖尿病肾病患者为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取本院2018 年1 月至2020 年11 月选取的120例糖尿病肾病患者采用摸球法分组，对照组、观察组各60 例，研究经本院伦理委员会批准。对照组，男45 例，女15 例；年龄45 ～78 岁，平均年龄(61.56±3.34)岁；糖尿病病程3 ～9 年，平均糖尿病病程(6.06±0.52)年；体重45 ～60 kg，平均(50.12±1.25)kg；学历：初中10 例，高中20 例，高中以上30 例。观察组，男43 例，女17 例；年龄44 ～78 岁，平均年龄(61.43±3.37)岁；糖尿病病程3 ～10 年，平均糖尿病病程(6.56±0.50)年；体重45 ～60 kg，平均(50.12±1.25)kg；学历：初中10 例，高中20 例，高中以上30 例。两组基本资料，差异无统计学意义(＞0.05)，可进行后续比较。研究上报伦理委员会，获得批准。

诊断标准：(1) 参照《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》对糖尿病肾病患者进行诊断，符合下述两项或两项以上特点的确诊为糖尿病肾病：血压明显升高；(2) 血糖明显升高；(3) 身体疲乏，休息后无法缓解；(4) 有明显蛋白尿但无明显糖尿病视网膜病变；(5)急性肾损伤；(6) 肾炎性血尿，尿沉渣以畸形红细胞为主或有红细胞管型；(7) 不伴高血压的肾病综合征；(8)短期内蛋白尿明显增加等。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：(1)均为糖尿病肾病患者；(2)知情研究，签署同意书；(3)临床资料完善；(4)对本院研究所用药物无过敏史；(5) 依从性良好。

排除标准：(1) 精神异常者；(2) 认知障碍者；(3)残障人士；(4) 凝血功能异常者；(5) 合并传染性疾病者；(6)急性感染患者、手术应激创伤患者；(7)肝功能、肾功能异常者；(8)近期服用降血糖药物者；(9)合并高血压、冠心病的患者。

1.3 方法

两组入组后均予以降血糖、血压控制，给予患者甘精胰岛素治疗[ 赛诺菲安万特( 北京) 制药有限公司生产，国药准字J20090113]。用药方式：睡前皮下注射，起始剂量0.2 U/kg，患者无不良反应后改为每天0.4 U/kg皮下注射。

在此基础上对照组予以达格列净治疗。选取达格列净片( 生产厂家：国药准字J20170040；批准文号：国药准字J20170040；规格：10 mg*7 片*2 板/ 盒) 晨间口服，5 mg/ 次，1 次/d，持续治疗1 个月。

观察组达格列净联合前列地尔治疗。观察组于对照组基础上加以前列地尔治疗，选取前列地尔注射液( 生产厂家：哈高科白天鹅药业集团有限公司；批准文号：国 药 准 字H23023072，1 mL∶5 μg) 静 脉 推 注， 选 取10 mg 前列地尔与10 mL 生理盐水混合，1 次/d，持续治疗1 个月。

两组治疗期间予以用药指导、饮食与生活指导，利用强生血糖仪每日监测患者相关指标，包括餐后2 h 血糖、空腹血糖，当血糖水平在3.9 mmol/L 提示为低血糖。结合患者的血糖水平变化，实时调整药物使用剂量，同时监测患者有无呕吐、下肢溃疡等不良反应，发现异常立即处理，减少不良反应的发生。

1.4 观察指标

(1) 临床疗效。显效：恶心呕吐、下肢浮肿等临床症状消失，24 h 尿蛋白水平降低50% 以上；有效：症状有所改善，24 h 尿蛋白水平降低30% 以上；无效：病情未见改变。(2) 肾功能。治疗前后采集患者晨起空腹血液与中段尿液，应用本院全自动生化分析仪( 生产公司：日立公司；型号：7170A) 进行24 h 尿蛋白、血肌酐、尿氮素等肾功能指标检测。(3) 血糖水平。治疗前后采集患者晨起空腹血液，应用全自动生化分析仪进行空腹血糖水平测定。(4)统计不良反应(头晕、血管炎、干咳) 发生情况。计算不良反应发生率= 发生例数/ 总例数×100%。(5) 记录两组患者的尿蛋白改善时间、血糖改善时间。(6) 在治疗前1 d、治疗后1 周分别抽取患者的空腹静脉血，经过离心处理后，利用全自动生化分析仪分析血液中相关因子水平：内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)、血管内皮生长因子(VEGF)。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

两组治疗有效率比较，观察组有效率(96.67%) 高于对照组(81.67%)，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组肾功能水平比较

两组24 h 尿蛋白、血肌酐、尿素氮、胱抑素C、肾损伤分析相比，治疗前差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后观察组上述指标水平均低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组肾功能比较(± s)

2.3 两组空腹血糖水平比较

治疗前，两组血糖水平组间比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，两组血糖水平比较，观察组低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组空腹血糖水平比较(± s )单位：mmol·L-1

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(＞0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

2.5 两组尿蛋白改善时间、血糖改善时间比较

两组尿蛋白、血糖改善时间相比，观察组尿蛋白改善时间短于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)；观察组血糖改善时间短于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表5。

表5 两组尿蛋白改善时间、血糖改善时间比较(± s)单位：d

2.6 两组患者血管内皮功能指标比较

治疗前，两组内皮素-1、血管性血友病因子、血管内皮生长因子比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，同对照组相比，观察组内皮素-1、血管性血友病因子、血管内皮生长因子水平更低，差异有统计学意义(＜0.05)。见表6。

表6 两组血管内皮功能比较(± s )

3 讨 论

糖尿病肾病为糖尿病患者常见并发症，亦是导致患者出现慢性肾脏疾病与肾衰竭的重要原因，疾病发展到后期患者尿蛋白水平大幅增加，导致心血管发生率风险提升。导致糖尿病肾病发生的原因较多，分为外部原因和内部原因，外部原因包括不良环境、饮食、生活方式等，内部原因包括患者身体素质、家庭史、遗传史、疾病史等，不同因素综合影响，最终导致糖尿病肾病。分析糖尿病肾病患者机体变化情况发现，多存在肾脏微循环障碍，若仍是采取控制血糖，降低蛋白尿、保护肾功能等常规治疗较难满足治疗需求，因此，本院提出在常规治疗基础上联合其他药物治疗，观察是否能显著改善肾脏微循环，减轻患者痛苦，提升患者生存质量。

本次研究，均对本院患者应用到达格列净，其为新型口服降糖药物，属于钠—葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，可通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，促进糖从尿液的排泄从而发挥降糖作用，还具有一定的减轻体重、降压保护心血管的作用。但因糖尿病肾病患者病情较为严重，单纯的降糖治疗较难满足治疗需求，因此，探索更为有效治疗方案意义重大。此次研究，即对本院观察组在对照组达格列净治疗基础上联合了前列地尔治疗，前列地尔进入患者机体后，能阻碍血小板聚集，抑制血栓素生成动脉粥样硬化斑块，显著扩张外周动静脉与冠状动脉血管，改善微循环供血障碍，在冠心病、心绞痛等疾病中应用亦较为广泛。将其应用于糖尿病肾病患者中，能起到保护肾功能，改善病情作用。进入机体后，前列地尔被脂微球包裹，失去活性，更有利于分布在受损血管，如扩张肾血管中，提高肾脏血流量，降低肾血管阻力，减轻肾小球毛细血管压力，改善高压力与高滤过现象，继而达到改善尿蛋白，改善肾脏微循环，保护肾脏目的。此次研究结果显示，联合治疗观察组治疗有效率及治疗后24 h 尿蛋白、血肌酐、尿氮素等肾功能指标均优于单独治疗的对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，即可证明上述说法确切。最后分析联合治疗安全性发现，观察组即使在达格列净治疗基础上联合前列地尔治疗，但不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(＞0.05)，说明联合治疗不仅能增强治疗效果，还能保障用药安全性，不会加重不良反应，增添患者痛苦。

本次研究得出：治疗后，相较于对照组来说，观察组患者的尿蛋白改善时间、血糖改善时间更短，差异有统计学意义(＜0.05)，得出这一结果的主要原因是，临床为糖尿病肾病患者进行治疗的过程当中，采用前列地尔可以根据患者病情状态选择性地将药效发挥出来，对肾血管持续有效的扩张，可以促使肾脏的供血系统逐渐恢复，提升过滤能力，减少尿液当中的蛋白质含量。与此同时，还可以有效地抑制肾素，使得肾小球的内压力控制力度明显增加，在控制血管紧张素Ⅱ合成方面可以起到明显的效果。可促进微血管扩张，避免出现肾小球血栓的情况，从而帮助患者将尿蛋白含量减少，使其肾功能可以快速得到改善。本研究中，治疗前，两组内皮素-1、血管性血友病因子、血管内皮生长因子比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，同对照组相比，观察组内皮素-1、血管性血友病因子、血管内皮生长因子水平更低，差异有统计学意义(＜0.05)。该结果可以充分说明了达格列净+ 前列地尔可以更好地帮助患者保护肾脏血管内皮。

前列地尔是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，由于脂微球的包裹，使前列地尔不易失活。另外，本品具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而，发挥本品的扩张血管、抑制血小板凝集的作用。与达格列净联合用于糖尿病肾病患者中，能够快速修复患者的受损血管，加快患者肾功能的恢复。但在前列地尔应用过程中，需要注意：出现不良反应时立即停止用药，适当调整用药方案；前列地尔不能与输液意外的药品混合应用，尤其不能与右旋糖酐、明胶制剂联用；本品术液体混合后需立即使用，超过2 h 不再应用；冷冻药品禁止使用。此外，有严重心衰、青光眼、胃溃疡、胃出血的患者，慎用前列地尔。

综上所述，对糖尿病肾病患者在达格列净治疗基础上加以前列地尔治疗，能显著增强治疗疗效，改善肾脏微循环与血糖水平，安全性亦较高，且能加快病情康复，并能更好地保护肾脏血管内皮，有效降低患者的不良反应发生率，值得临床应用。