“血证论“下银屑病中医药疗效的Meta分析和系统评价

朱珠

摘要：目的：对“血证论”下中医药治疗银屑病的安全性及有效性进行系统评价。方法：计算机检索Cochrane Library、embase、Pubmed、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库、中国期刊全文数据库（CNKI），从建库至2021年11月。根据纳入与排除标准筛选，纳入“血证论“下中医药治疗银屑病的随机对照试验进行系统评价;将纳入的文献依据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0评价标准条目和工具进行文献质量评估。利用Excel2016对选出的所有数据进行整理，采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件行Meta分析。结果：“从血论治”银屑病在提高临床疗效、减少不良反应、降低复发率等方面具有一定优势，但由于纳入研究的方法学问题及可能存在的发表偏倚，得出的结论须考虑这些限制。

关键词：“血证论”、中医药、系统评价、Meta分析

临床医生或者医学生们做临床研究或医学实验时，最常采用的是循证医学研究，在临床治疗中寻求最优方案。Meta分析可以考虑到同质问题，通过多个合并而见实验的真实可靠性，同时间质性来源的研究，可以由这个结果提出有效方案，数据也更让人信服。银屑病是一种常见的自身免疫性疾病，其基本的皮肤损害为红斑基础上覆有多层银白色鳞屑。全球至少1亿人患银屑病，Beata[1]等调查发现患者普遍对该病中度接受，其生活满意度较低，生活质量中度恶化，其中，疾病的持续时间又显著影响患者的生活满意度，耻辱感和生活质量。研究发现从外用治疗到轻微强度更高的治疗即全身治疗的中位时间为8-10年[2]，随着中国城市化进程加快，环境污染、社会竞争加剧等各种因素，中国银屑病的患病率正在逐年增加。西药治疗副作用比较大，安全性较低。中医药治疗银屑病历史悠久，研究发现近几年用中医药治愈的病例达77%[3]，当前中医对用“从血论治”这个方法来治疗银屑病的观点是比较支持的，已作为治疗的一种最主要治疗方法。但与此同时，也有研究证实中药无效[4]，中医药的不规范使用会加重病情[5]。

当然每个医者都有着自己对此病的看法，但公认的看法是此病与血相关。一些中药有活血化瘀功效，能在银屑病的治疗中产生明显效果[6]。相关书籍也提到，当归、生地黄、红花这些药物在达到较高浓度的情况下，可以抑制表皮细胞增殖[7]。相关研究证明，中药可调理银屑病患者的血液，帮助治疗[8]。 而Marwa等[9]研究也发现银屑病关节炎患者的血浆凝胶素水平低于正常水平，推断血浆凝胶素与银屑病有密切联系。IFN-γ促使人单核细胞分化为类似银屑病相关表型的高促炎性巨噬细胞[10]。血管性血友病因子 （vWF） 是血管生成性、高凝性和炎症性标志物，与 PASI 相比，血清 vWF 可用作银屑病严重程度的更好标志物[11]。Hillary[12]等人发现银屑病患者患静脉血栓的发生率较常人高。多个论据表明了“从血论治”方案是可实施的。

中医将银屑病称为“白庀”、“牛皮癣”，血分论治将银屑病分为血热、血燥和血淤三型，血热型是最常见证型，治疗分别为凉血、养血、活血为主，根据“从血论治”原则，多用及牡丹皮、槐花、生地黄等凉血活血药物[13]。尽管目前中医药治疗银屑病应用广泛，有较多临床试验，但原始报道种很少对试验设计进行详细描述，在此基础上，许多研究倾向于有效性评估，从而忽略了对不良反应的观察。本研究从“从血论治”出发，将目前中医药治疗的一些案例做出总结和分析，确定“从血论治”这个观点的客观安全有效，从而能为此病的临床治疗做出参考，帮助最优方案的选择。

一、资料与方法

（一）资料来源

以”#1 MeSH descriptor： Psoriasis explode all trees #2 MeSH descriptor： Medicine， chinese Traditional #1 AND #2”为检索式检索Cochrane

以“1 nail psoriasis/ or experimental psoriasis/ or "Psoriasis Area and Severity Index"/ or pustular psoriasis/ or psoriasis vulgaris/ or Psoriasis Severity Index/ or psoriasis/ or guttate psoriasis/ or erythrodermic psoriasis/ or scalp psoriasis/ （78808）  2 Chinese medicine/ （44749） 3 randomized controlled trial/ （683261）  4 1 and 2 and 3 （30）“为检索式检索embase

以“（（psoriasis） AND （Chinese medicine）） AND （randomized controlled trial）”为检索式检索Pubmed

以“题名或关键词=银屑病+psoriasis+psoriatic+松皮癣+牛皮癣+摄领疮+寻常型银屑病+神经性皮炎+慢性单纯性苔癣+寻常银屑病+寻常型牛皮癣+寻常性银屑病+慢性单纯性苔藓 AND题名或关键词=中医药+chinese traditional medicine+traditional chinese medicine and pharmacy+中华医药+中医+中药+中西医 AND题名或关键词= RCT+随机对照+随机+对照”为检索式检索中文科技期刊全文数据库（VIP）。

以“题名或关键词：（银屑病 OR 牛皮癣 OR 白庀） and 题名或关键词：（中医药 OR 中医 OR 中药 OR 中西医） and 题名或关键词：（随机对照） not 全部：（系统评价 OR Meta分析 OR 质量评价） not 全部：（鼠 OR 兔 OR 犬）”為检索式检索万方数据库。

以“（主题：银屑病（精确））OR（主题：牛皮癣（精确））OR（主题：白庀（精确））AND（主题：中医药（精确））AND（主题：随机对照（精确））NOT（主题：系统评价（精确））NOT（主题：Meta分析（精确））NOT（主题：鼠（精确））”为检索式检索中国期刊全文数据库（CNKI）。

每个数据库检索都是从该数据库最早收录时间到二零二一年十一月。

（二）文献纳入排除标准

1.         纳入标准

1）研究对象：初发和复发的银屑病患者，其诊断符合中国《临床皮肤病学》（江苏凤凰科学技术出版社2017）和临床诊疗指南—皮肤病与性病分册》（人民卫生出版社，2006）的标准。

2）干预措施：对照组为非中医药的治疗手段，一般用卡伯三醇等;试验组中药汤药中血分类的药物要大于等于五味或者大于等于全部药物数量的一半。中药功效的分类及判断参考《中药学》（中国中医药出版社2021）新世纪第五版。

3）结局指标：包括有效率、PASI评分、不良反应等。

1）研究类型：随机对照试验选取的对照案例，不受国家地区及时间等限制，无论是否采用盲法。

4）各文献报告数据完整，有观察人数、男女比、药物组成、用药疗程、观察指数等指标。

2.         排除标准

2）不相关文献和重复的文献。

3）其他银屑病治疗药物或治疗方案（如紫外线照射）的文献。

4）动物实验、体外细胞试验等基础研究。

（三）文献质量评价和信息提取

将纳入的文献依据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0评价标准条目和工具评估文献质量。在需要提取重要信息的时候，两位研究人员分开进行，独立提取，然后双方协商意见不同的地方，信息提取含研究者姓名、发布时间、文献质量情况等多方面。

（四）数据整理与分析

利用Excel2016对选出的所有数据进行整理，采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件行Meta分析。一些资料需用疗效分析统计量来计数，每一个效应量都分别以95%CI估计，采用均数差及其95%CI来计量资料。用X2来检验研究结果之间的异质。每个研究需要临床同质性和统计学时（P>0.1，I2<50%），利用固定效应模型，将它们结合起来，分析结果。相反则研究异质性从何而来，将可能导致这个问题出现的因素都考虑到并进行分析，如果只是数据当中出现，实际意义上并没有异质性，就直接采用随机效应模型;如果在临床出现了异质性过大或很明显的情况时，则行描述性分析。

（五）43个研究共纳入4150例受试者，试验组和对照组分别为2336和1814例，最大样本是为238例，最小为21例，30个研究与西药进行对照，13个研究在西药基础上加入中药方剂，详见附表1。

（六）质量评价

本系统评价纳入的原始研究文献质量普遍较低，43篇文献都描述了随机，但仅有9项研究采用了恰当的随机方法，3项为不恰当随机方法，9项研究报告了选择偏倚来源，12个研究报道了失访情况，2个研究报告了分配盲法，所有研究均未报告检测偏倚。

（七）有效性分析

1.有效率

（1）中药组vs西药组

纳入研究30例，全部研究报告了有效率，共分为4周、6周、8周、12周，对它们分别进行了亚组分析。每个时点的I均<50%，将它们合并，结果表明：利用统计学比较两组患者的四个时间点，合并结果是四周、六周、八周、十二周或者及95%CI按照顺序是1.09[1.04，1.14]，1.16[1.07，1.27]，1.12[1.06，1.18]，1.13[1.01，1.28]。

（2）中药联合西药vs西药

中西药结合治疗的相关文献一共十三篇，有十一篇都提到了有效率，其中有效率分为三周、四周、六周、八周和十二周，对每一个结果进行亚组分析。结果为I均<50%，然后采用固定效应模型进行合并。结果表明了两组患者在四周和八周的时间点差异都有统计学意义，合并结果显示或者及95%CI分别为：1.23[1.15，1.32]，1.04[0.95，1.10]，但在三周和六周的时候结果表明差异是没有统计学意义的，或者及95%CI为1.27[1.06，1.52]，2.05[1.15，3.62]。

2.复发率

（1）中药组vs西药组

11个研究报告了复发率，按照随访时间分为4周、12周、24周、1年、2年，对它们分别进行亚组分析结果显示两组在4周、12周时复发率无统计学差异，或者及95%CI为0.60[0.22，1.62]，0.08[0.00，1.46]，24周、1年、2年时他们的复发率差异没有统计学意义，二十四周合并结果表明或者及95%CI是0.46[0.28，0.77]，一年合并结果显示或者及95%CI为0.18[0.12，0.28]，二年合并结果表明或者及95%CI为0.29[0.10，0.82]。

（2）中药联合西药vs西药

有一个研究讲述了复发率，随时访问的周期是十二周，结果表明在十二周时没有复发。

3.         PASI评分

（1）中药组vs西药组临床疗效比较

有十个研究讲述PASI评分，随访时间是在四周、八周、十二周还有六月，表1-7是两组患者PASI评分对比.可以看出在经过治疗后，两个组PASI评分在治疗前的都无统计意义变成了都有了明显的下降，四个研究表明治疗组下降的速度更慢，对照组下降的速度更快，有六个研究报道显示的结果显示和那个四个研究报告结果相反，治疗组下降速度快，而对照组下降速度更慢，其中差異除1项研究外，其余都具有统计学意义（P<0.05） 。

（2）中药联合西药组vs西药组临床疗效比较

这些研究显示可以得到PASI的评分结果，其中记录时间点是在第四周、第八周和第十二周，在表1-8中可以看到以上两组病患治疗前与治疗后的PASI的不同。其中治疗前的差别并不大，统计学意义较小;而治疗后对照组与试验组的PASI出现了明显的下降趋势，有一个研究表示治疗组的下降趋势远远高于对照组，有三个研究则与其相反，这些差别显示是有很大的统计学意义的（P<0.05）。

（八）“倒漏斗”分析：中药组对比西药组，中西药组对比西药组分别对两组采取临床试验，分析其有效率与复发率。可见在临床有效率两组漏斗图对称，由此可见，两个漏斗分别对称，说明其有效率的偏倚很小;中药组对比西药组的临床复发率两组漏斗图极不对称，说明其潜在的偏倚较大。见图2（A，B，C）

（九）安全性分析

本系统评价对纳入43个研究进行安全性分析，有17个研究未报道任何不良反应（adverse drug reactions，ADR），26个研究报道有ADR，治疗组不良反应总体较对照组轻，未发现严重的ADR，以阿维A为对照药物的研究总计21个，其中13个研究报道有ADR，治疗组ADR以多数出现眼干、皮肤干、部分皮肤瘙痒，口干20例，脱屑14例，恶心13例，腹泻12例，胃肠不适12例，头晕3例，食欲不振2例，便秘1例，呕吐1例，药疹1例;对照组ADR多数出现眼内干涩，皮肤粘膜干燥25例，皮肤瘙痒21例，恶心19例，血脂升高14例，口唇干燥12例，皮肤粘膜脱屑12例，胃肠不适12例，头晕7例，肝酶升高5例，谷丙转氨酶升高4例，白细胞下降4例，唇炎3例，天冬氨酸氨基转移酶2例，腹痛2例，BUN1例，头晕耳鸣1例，血糖升高1例。以迪银片为对照药物的研究总计6个，ADR较少，治疗组腹泻3例，皮肤干燥3例，唇炎2例，脱屑2例，瘙痒2例;对照组皮肤出现瘙痒痒的症状5例，脱屑2例，皮肤表面干燥13例，嘴唇表皮干21例，口干舌燥16例。以复方甘草酸苷为对照药物的研究总计6个，其中5个研究报道有ADR，大多数患者出现口干、皮肤干燥、轻度脱屑、部分出现皮肤瘙痒，其中治疗组恶心1例，药疹1例，头晕1例，血压升高1例;对照组皮肤受到刺激1例，血压有一定的上升2例，谷丙转氨酶升高6例，以甲氨蝶呤为对照药物的研究总计3个，治疗组脱发1例，谷丙转氨酶轻度升高1例，胃部不适1例;对照组报告了恶心、呕吐和肝酶水平升高很常见，谷丙转氨酶轻度升高1例，胃部不适2例。以水杨酸为对照药物的研究总计2个，仅1个报告不良反应，两组均出现谷丙转氨酶轻度和胃部不适，其中治疗组也出现脱发病例。以双酮嗪为对照药物的研究总计1个，治疗组无不良反应，对照组6例服药期间白细胞降至4000/mm3以下，4例出现口腔溃疡。以维A酸软膏为对照药物的研究总计1个，治疗组无不良反应，对照组1例皮肤刺激感。以去炎松尿素霜为对照药物的研究总计1个，治疗组2例轻微头晕、心慌，2例口唇干燥、皲裂、脱屑明显;对照组嘴巴干燥、出现皲裂、脱屑等5例。以青霉素、复方氨肽素为对照药物的研究各1个，皆无不良反应。

二、讨论

从文献中得出[14]，许多医学家仍坚持“以血论治”的治疗原则，表现为急性的血热风盛和慢性期的血瘀、血虚、血燥等证，分别采用清热凉血祛风和活血化瘀、养血润燥等治法，认为此是治疗银屑病的有效方法。

针对“从血论治”之法，在进行系统评价前，我们对文献的纳入标准进行了规定，但总结出的原始文献质量还有待提高，所以对提出的“从血论治”治疗银屑病的临床试验还有待考察、证实。

这次研究在对分析“从血论治”是否有效针对银屑病进行治疗时，提出了不同类別指标，分为三类：PASI、有效率与复发率。以上合并分析结果表明，“从血论治”银屑病在提高临床疗效、减少不良反应、降低复发率等方面具有一定优势，但由于纳入研究的方法学问题及可能存在的发表偏倚，得出的结论须考虑这些限制。

现代研究认为，银屑病的产生与T淋巴细胞活化及其产生的细胞因子密切相关，为银屑病中医理论“从血论治”的源头，这也可能是银屑病“从血论治”的重要病理基础。银屑病往往因血热引发，日久耗伤阴血，可出现血燥、血瘀证，表现在临床某一时期患者经常以某型为主，夹杂以其他证型。方中凉血类中药清除活化的T淋巴细胞及细胞因子、凉血消斑，养血类中药以养代清、养血和血，活血类中药活血化瘀皆可改善血液浓、黏、聚[15]，消除红斑，纠正表皮增生和角化不全[16、17]。以便达到更满意的效果。本系统评价结果也充分说明“从血论治”单独使用或者联合西药治疗寻常型银屑病的疗效优于西药治疗，为我们的理论提供了充分证明。

安全性分析结果显示与常规西药相比，应用中药治疗银屑病不良反应较少，出现不良反应者总体较轻，说明使用中药治疗银屑病安全性高。其中在治疗中所产生的不良反应主要有口舌干燥和皮肤干燥，究其根本来说，就是因为在治疗银屑病时，对津液造成了损害。正因如此，在治疗银屑病时为我们敲响了警钟，在治疗时不仅要注意如何使用血分药物，还要注重对津液的保护。总而言之，这次研究表明，采用“从血论治”的方法治疗银屑病达到了较满意的成果，但是因为纳入研究质量比较低，所以这些结论还有待考察。

对今后研究的建议：1）提高RCTs质量，避免低水平重复，注意样本含量的估算、随机化法、盲法应用以及失访病例的记录和分析。2）尤其要注意对疾病的长远治疗和复发率的效果。3）为了更好的将国外的最新系统评价传人到我国，以便国内医疗事业更好的发展，应该将其大范围的普及，介绍、宣传系统评价的效果、好处。4）就大部分皮肤科的医生来说，需充分分析并掌握循证医学，从而融会贯通。5）因大多数文献都采用一方到底的治疗方法，同中医的治疗本质相反，所以，当下最重要的是应该摸索出最符合中医特色的治疗方法，为以后的中医研究做准备。

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