构建硫酯官能团研究新进展

吴瑞鼎，洪高健，施湘君

（浙江工业大学 长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

硫酯类化合物广泛存在于自然界，是有机合成研究中重要的酰基源以及结构转换的中间体。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂达塞曲匹、生物素合成关键中间体、抗生素类药物头孢噻呋、乙酰辅酶A 及皮质类固醇替莫贝松等化合物中都能找到其身影[1]（Scheme 1）。

Scheme 1

1 合成硫酯化合物的传统方法

通过简单高效的策略以获得复杂的产品，是开发有机合成新手段的不竭动力。在过去几十年中，人们进行了大量的努力，开发在合成各种具有生物应用前景的分子时获得碳硫键的方法。由于其硫酯性质比酰卤化合物稳定，在空气氛围中不易变质降解，因此在官能团转化中扮演重要角色。由于巯基的易离去性，硫酯官能团也常作为酰基转移试剂用于有机合成中。传统构建硫酯键的方法是通过羧酸和醇在酸催化剂下加热脱水缩合（Fischer 酯化法）、酰氯化合物与巯基亲核加成[2]、酯交换或者通过DCC/EDC 等脱水剂在催化量的DMAP 存在条件下[3]（Steglich 酯化法），进行缩合得到想要的官能团片段(Scheme 2）。但考虑到制备酰氯的过程中会用到草酰氯或者氯化亚砜等危险试剂，且酰氯中间体易吸湿、性质不稳定，酰化试剂对生产设备具有腐蚀性，存在潜在风险，运用中仍存在诸多不便。从原料易得、反应高效、处理简单等角度考虑，开发新的构建硫酯官能团的方法迫在眉睫。本文介绍最近几年合成硫酯化合物的新方法和新途径。

Scheme 2

2 构建硫酯键的研究新进展

2.1 BrΦnsted 酸介导的偶联反应

羧酸与硫醇反应中的平衡不利于硫酯的形成，Iimura 等[4]通过筛选发现10 mol%的TfOH 在甲苯中共沸回流条件下能够催化分子间的交叉酯化偶联反应（Scheme 3），原子经济性好且能显著降低反应的活化屏障。反应不仅适用于一级和具有空间位阻的二级脂肪族底物，而且针对芳香族硫醇，以优异的产率生成相应的硫酯。但当采用TiCl4、ZrCl4、SnCl4等Lewis 酸催化时则难以实现反应，这表明过程中需要BrΦnsted 酸的质子参与。

Scheme 3

El-Azab 等[5]的研究发现，在CF3COOH 的催化下苯甲酸和苯硫酚能够形成碳硫键（Scheme 4）。该反应条件温和，通过筛选，在60 ℃下使用CH3CN 作溶剂最佳，反应收率达到95%以上。通过形成酸酐型原位中间体，巯基进攻并脱去三氟乙酸进一步转化为相应的硫酯。该反应还成功拓展至羟基醇，得到90%以上的产率。局限性在于该反应羧酸底物限定于芳基性化合物，对于脂肪族化合物产率较低。

Scheme 4

2.2 铜催化烷基苯化合物与硫酚脱氢偶联反应

Ali 等[6]报道了苯硫酚与烷基苯化物之间偶联生成硫酯类化合物的新方法。该方法使用二水合醋酸铜作为催化剂，氧化剂优选为过氧化叔丁醇（Scheme 5），通过将烷基苯化合物氧化成苯甲酰自由基，成功实现烷基苯化合物与硫酚化合物的脱氢偶联。该方法的优势在于底物适应性好，不需要定位基团即可实现反应的高选择性。但反应收率偏低，最优条件下仅为73%，且氧化剂的使用量较大。

Scheme 5

2.3 铜催化芳酰肼与二硫化物的氧化硫代酯化反应

Xie 等[7]通过系统研究，在氰化亚铜的存在下，芳酰肼与二硫化物能被氧化剂偶联生成相应的硫酯（Scheme 6）。该方法稳定，以容易获得的芳酰肼作酰基源，相对无味的二硫化物作硫源，避免了巯基化合物的恶臭气味，有研究开发价值。但优选使用的催化剂氰化亚铜毒性大，存在较大安全隐患。若对于产率没有较高要求时可考虑使用氯化亚铜替代。

Scheme 6

2.4 铜催化α-羰基甲酸与二硫化物的脱羧偶联酯化反应

Rong 等[8]报道了在温和的条件下Cu 催化α-羰基甲酸与二苯二硫醚脱羧偶联成酯的方法（Scheme 7）。此方法如果没有催化剂或氧化剂，反应是难以发生的。其中CuO 表现出最好的催化效率，以过硫酸铵为氧化剂，DMSO 与H2O（体积比为5:1）的混合溶剂为最佳，提供了一种简便、产率较高的合成硫酯化合物的方式。

Scheme 7

此反应可能的机理是α 羰基甲酸在铜（Ⅱ）催化剂存在下生成甲酰自由基，然后自由基与二硫醚进一步反应脱硫醇或硫酚得到硫酯。铜（Ⅰ）离子接下来将被过硫酸铵氧化为铜（Ⅱ），并返回到反应中（Scheme 8）。

Scheme 8

2.5 铜催化芳醛与硫醇之间的硫酯化反应

Yi 等[9]报道了在水相中，过氧化叔丁醇（TBHP）作氧化剂的条件下，Cu 催化芳醛和硫醇之间的C-S 键形成（Scheme 9）。铜离子和亚铜离子等都能催化此反应，其中以氯化亚铜的效率最高。底物适应性广，包括氯、三氟甲基、溴、碘、腈、酯和噻吩在内的官能团都可以在所采用的反应条件下进行反应。芳醛与芳硫醇和烷基硫醇都能偶联，以中等至良好的产率提供相应的硫酯。该反应在水中进行，反应条件绿色，对环境友好。

Scheme 9

2.6 偕二氟烯烃自催化参与的硫羰基化反应

Jiang 等[10]报道了由偕二氟烯烃参与的硫羰基化反应（Scheme 10）。由于氟原子对烯烃α-碳的σ-吸电子诱导效应，芳基硫醇与偕二氟烯烃的区域选择性亲核加成反应在没有任何催化剂的情况下提供线性α,α-二氟烷基硫醚。随后的转化反应不同于典型的C-F 键活化通常依赖于Si-F、B-F、P-F、和金属-F 键等以克服C-F 键的高解离能，两个C-F 键在无金属和无添加剂条件下断裂。这是迄今为止偕二氟烯烃的首次硫羰基化反应。该反应底物适应性强，芳环上无论是吸电子还是供电子基团都具有良好的耐受性。反应机理可能是偕二氟烯烃与硫酚生成物α,α-二氟烷基硫醚，然后被微量偕二氟烯烃水解生成的氢氟酸自活化，促进反应的进行。

Scheme 10

2.7 TBAI/K2S2O8 促进的烷基酮与芳香族硫醇/二硫化物的氧化硫酯化反应

α-酮硫酯是重要的C-S 键衍生物，也是有机合成中进一步转化非常有用的试剂。Hu 等[11]报道了由四丁基碘化铵/过硫酸钾（TBAI/K2S2O8）促进的甲基酮与芳香族硫醇/二硫化物的氢键氧化硫酯化反应（Scheme 11）。该反应为芳香族硫醇官能化合成α-酮硫酯提供了一种简单有效的方法。

Scheme 11

2.8 DBH 和二甲基亚砜介导的烯烃氧化硫代酯化反应

Hua 等[12]选择苯乙烯作为模板反应并筛选了反应条件（Scheme 12）。首先，将苯乙烯在室温下用DBH 和Na2CO3在无水二甲基亚砜中处理10 h，产物收率为48%。为了提高产物的收率，筛选了几种碱性条件。结果表明，用NaHCO3提供碱性条件是稳定的，并在40 ℃下获得最佳产率。强吸电子基团（NO2）取代的苯乙烯未能生成所需的产物，这可能是电子云密度降低所致。该反应对于稠环、杂环、脂肪族底物适应性良好，为烯烃的硫酯化提供了新途径。

Scheme 12

2.9 亚胺介导的氧化硫代酯化反应

Mupparapu 等[13]报道了一种高效合成α-酮硫酯的方法。该反应的特点是吡咯烷能够通过形成亚胺中间体介导α-羰基醛和硫醇之间的反应（Scheme 13），以中上的产率得到所需的产物。该反应生成硫酯键中的氧经控制实验，证实来自于空气中的氧气，不需要外部氧化剂或金属催化剂。

Scheme 13

2.10 镍催化芳基碘化物的硫酯化反应

Iranpoor 等[14]报道了以六羰基铬作为氧源，由Ni 催化芳基碘化物的硫代酯化反应（Scheme 14）。该反应由NiCl2作催化剂，K2CO3提供碱性条件，在无需配体的情况下高效实现硫酯化反应，反应生成部分硫醚副产物（10%）。该反应同样适用于醇类、胺类底物，可开发性较好。

Scheme 14

2.11 硫代硫酸钠五水合物作为硫源的硫酯化反应

Liao 等[15]报道了由Na2S2O3·5H2O 作为硫源，一锅法实现有机卤化物与芳基酸酐合成硫酯化合物的方法（Scheme 15）。该反应溶剂优选为DMF，条件温和且无需金属催化，底物适应性强。

Scheme 15

在此反应中，芳基酸酐首先与硫代硫酸钠进行亲核酰基取代反应，生成相应的Bunte 盐作为中间体。向反应混合物中加入有机卤化物后，盐自发形成硫芳酰阴离子。最后，硫芳酰化物与有机卤化物反应得到相应的硫酯产物（Scheme 16）。

Scheme 16

3 总结和展望

硫酯基作为一种十分重要的官能团，是天然活性成分的分子骨架，在医药、农药等化学品中具有关键作用。酸和硫醇缩合的酯化反应是传统合成硫酯的方式，目前的合成方法有些具有底物适应性差、能耗高、产率低等问题。因此不断探索廉价高效的反应体系对于硫酯化合物的合成至关重要。目前已探索出以芳酰肼、芳醛、α-羰基甲酸、α-羰基醛、烷基酮等为酰基底物，硫醇、二硫化物、二甲基亚砜、硫代硫酸钠五水合物等为硫源的方法。但其中有些用到了金属离子催化和一些危害较大的氧化剂，收率仍有提升的空间。相信随着相关研究工作的深入，越来越多的方法将不断涌现。