芍甘浓缩丸制备工艺研究
2022-07-05周晓兰邹福贤杨真真
周晓兰，邹福贤，杨真真，陈 红
（1.福建中医药大学附属泉州市正骨医院，福建 泉州 362000；2.福建中医药大学药学院，福建 福州 350122）
芍甘浓缩丸处方来源于福建中医药大学附属泉州市正骨医院临床上常用的特色院内制剂芍甘散（闽药制备字：Z20200045000），具有柔肝祛湿、散瘀止痛的功效，临床上治疗跌仆、湿热所致筋骨酸痛、关节僵硬等症，效果显著［1-3］。但根据临床反馈，芍甘散不溶于水，服用困难，且口感较苦，患者依从性较差，故拟将其剂型改为浓缩丸。浓缩丸具有服用剂量小、便于携带、利于贮藏、不易霉变等特点，既符合中医用药特点，又适合机械化生产，且制剂工艺简单，生产效率高［4］。本研究就芍甘浓缩丸处方进行分析，采用正交试验法优选水提工艺，并以浓缩丸的外观成丸情况、溶散时限、水分、重量差异等作为指标，通过单因素考察，确定芍甘浓缩丸最佳成型工艺，为中医药剂型改良提供科学依据和解决思路。
1 材料与仪器
1.1 材料 生白芍（批号：201201）、甘草片（批号：201101）、薏苡仁（批号：201201）、醋乳香（批号：200901）、醋没药（批号：200203）均购自安徽盛安堂药业有限公司，经福建中医药大学药学院中药鉴定教研室黄泽豪教授鉴定，符合2020 年版《中华人民共和国药典：一部》［5］相关要求。
1.2 仪器 YP20002 电子天平（上海佑科仪器仪表有限公司）；LG-02 粉碎机（浙江瑞安市百信药机器械厂）；LQ-A3002 电子天平（深圳市飞亚衡器有限公司）；FA1204B 分析天平（上海菁海仪器有限公司）；ZB-1E 智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司）；DHG-9070A 电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；PTHW 电热套（巩义市予华仪器有限责任公司）。
2 方法与结果
2.1 提取方法考察
2.1.1 醋乳香、醋没药挥发油提取工艺 参考张文州等［6］提取醋乳香、醋没药挥发油的方法，分别称取醋乳香、醋没药各50 g，粉碎成粗粉，加入8 倍水量，浸泡10 h，煎煮6 h 提取挥发油。平行操作3 次，计算每100 g 药材挥发油得率，结果见表1。结果说明工艺较为稳定，可作为醋乳香、醋没药挥发油提取工艺。
表1 醋乳香、醋没药挥发油得率
2.1.2 正交试验优选水提工艺
2.1.2.1 浸出物得率的测定 按2020 年版《中华人民共和国药典：四部》［7］232中“通则2201 水溶性浸出物测定法”中热浸法，精密量取滤液100 mL，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105 ℃干燥3 h，置干燥器中冷却30 min，迅速精密称定重量，计算浸出物得率。
2.1.2.2 水提工艺 醋乳香、醋没药经挥发油提取后的药渣与白芍、甘草混合，以水为溶剂，以浸出物得率为评价指标，通过正交设计试验，考察提取时间（A）、提取次数（B）、提取水量（C）对提取工艺的影响，得出最佳水提工艺。正交设计因素水平见表2，正交试验设计及结果见表3，各因素方差分析结果见表4。
表2 正交试验因素水平表
表3 正交试验设计及结果
表4 以浸出物得率为指标的方差分析
由直观分析法可知：影响芍甘浓缩丸水提工艺效果的因素依次为B＞A＞C，即提取次数＞提取时间＞提取水量。而提取次数、提取时间对提取工艺有非常显著性影响，提取水量影响不显著。因此，确定最佳工艺条件为A3B3C2，即提取时间2 h，提取3 次，提取水量为药材量的8 倍。
2.1.2.3 提取工艺验证 按得到的优选提取方法A3B3C2分别制备3 批样品，测得浸出物得率见表5。结果与正交试验结果相近，且浸出物得率RSD 值为1.44%，说明该工艺稳定、可行。
表5 3 批样品验证试验结果
2.2 成型工艺考察
2.2.1 制备方法 处方中醋乳香、醋没药采用8 倍加水量，浸泡10 h，煎煮6 h 提取挥发油，备用；其药渣与白芍、甘草加水煎煮3 次，每次2 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；薏苡仁粉碎成细粉。将上述挥发油、稠膏、细粉混匀，采用塑制法制丸［8］，干燥，即得。
2.2.2 稠膏相对密度的选择 按“2.2.1”项下制备方法，分别制成相对密度（60 ℃测定）为1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.30 的稠膏，与薏苡仁细粉（过100 目筛）、挥发油混合制软材。软材的性状结果见表6。
表6 不同相对密度稠膏对软材性状的影响
结果表明稠膏相对密度在1.27～1.28，软材性状最佳，因此，将稠膏相对密度定为1.27～1.28。
2.2.3 药粉细度的选择 分别取过65、80、100、120 目的薏苡仁细粉，按“2.2.1”制备方法制备供试品，60 ℃测定稠膏相对密度为1.28，50 ℃烘干48 h，考察不同药粉细度对成丸情况与溶散时限的影响。结果见表7。
表7 药粉细度对综合评分的影响（±s） 分
表7 药粉细度对综合评分的影响（±s） 分
药粉细度65目80目100目120目外观成丸评分32.05±6.45 38.46±2.96 47.44±2.56 50.00±2.56溶散时限评分50.00±1.72 44.40±0.79 39.94±1.29 37.20±0.95综合评分82.05 82.86 87.38 87.20
2.2.3.1 外观成丸评分 满分为100 分，评价药丸色泽和圆整度，每个评价项目分好、较好、一般、较差、差、极差6 个等级，分别计10、8、6、4、2、0 分［10］。收集4 人评分结果，计算每组外观总得分。以外观总得分最高的一组计为100 分，然后按如下公式计算外观评分，此项权重50%。
2.2.3.2 溶散时限评分 按照2020 年版《中华人民共和国药典：四部》［7］10-11溶散时限方法测定溶散时限，以测得最小值的一组记为100 分，然后按如下公式计算溶散时限评分，此项权重50%。
2.2.3.3 综合评分 以上2项求和，即综合评分。综合评分越高，表明工艺越优。
结果表明：随着药粉细度的增大，丸粒表面越细腻，光泽度越好，而溶散则相对较慢。参考综合评分，将最佳药粉细度定为100 目。
2.2.4 烘干时间的选择 按“2.2.1”项下制备方法，平行制备2 份样品，60 ℃测定稠膏相对密度为1.28，与薏苡仁细粉（过100 目筛）、挥发油混合制丸，50 ℃烘干，分别考察0、12、24、36、48、60、72、84、96 h不同烘干时间对水分［7］114-115与溶散时限［7］10-11的影响。结果见表8 及图1。
图1 烘干时间与水分及溶散时限的相关曲线
表8 不同烘干时间对药丸水分和溶散时限的影响
结果表明：烘干时间72、84、96 h 的水分均能符合2020 年版《中华人民共和国药典：四部》［7］10-11规定的浓缩水丸不得过9.0%的要求，同时溶散时限也均能控制在2 h 内。考虑烘干时间在72、84、96 h的溶散时限无明显差异，均在38～42 min 内，故选择含水量优者为最佳工艺，最终确定50 ℃烘干96 h为最佳烘干工艺。
2.2.5 烘干工艺对挥发油影响考察 按“2.2.1”项下制备方法，制成相对密度（60 ℃测定）为1.28 的稠膏，与薏苡仁细粉（过100 目筛）混合制软材，按重量平均分成3 份；用移液管精密量取3 份同等体积的挥发油分别加入软材中混合制丸，做好标记；50 ℃烘干96 h 后，每份分别加入8 倍量水，加热回流直至挥发油不再增加为止，用移液管读取挥发油体积，计算回收率。结果平均回收率为98.69%，RSD为0.55%，表明制丸烘干工艺对挥发油的影响小，此法可行。结果见表9。
表9 烘干工艺对挥发油的影响
2.2.6 成型工艺验证试验 按得到的最佳成型工艺，制备3 批样品，按照2020 年版《中华人民共和国药典：四部》［7］10-11“通则0108”项下进行水分测定、溶散时限、重量差异的考察，结果3 次实验所得丸粒圆整光滑，色泽、大小均匀，水分、溶散时限均符合规定，且RSD＜5%，结果见表10。表10 表明选择药粉细度过100 目筛，稠膏相对密度1.27～1.28，50 ℃烘干96 h制得的浓缩丸效果合理、稳定、重现性好。
表10 3 批样品的质量评价结果
3 讨 论
浓缩丸的制备通常对黏性大、体积大、富有纤维性的中药提取制膏，对贵重、体积小、粉性强的中药粉碎成细粉，因此，本方选择粉性强的薏苡仁作为粉药。另外，因浓缩丸中加入了醋乳香、醋没药挥发油，考虑将烘干温度控制在50 ℃，以减少挥发油的损失［10-11］。并通过烘干试验，考察烘干工艺对醋乳香、醋没药挥发油的影响，实验中发现烘干工艺对醋乳香、醋没药挥发油含量的影响极小。本实验结果表明：以醋乳香、醋没药提取挥发油后的药渣与白芍、甘草共提制清膏，薏苡仁入粉制丸，软材适中，可制成丸，因此未考虑添加黏合剂，以减少服用剂量。实验过程中发现药粉的细度与成丸情况及溶散时限相关，随着药粉细度的增大，丸粒表面越细腻，光泽度越好，而溶散则相对较慢，而药粉细度对水分的影响不明显［12-14］。另外，实验考察的稠膏相对密度、药粉细度与烘干时间这3 个因素之间交互关系不明显，故未再进行正交试验。在浓缩丸的制备过程中，发现稠膏相对密度是制丸中成型的关键工艺。相对密度过低，无法成型；相对密度过高，和出的软材容易产生粘连，且不容易混匀。经过反复多次的实验，确定稠膏相对密度为1.27～1.28，测量时选择的温度为60 ℃，此时膏体流动性适中，测量的相对密度较为准确、稳定。
本研究成型工艺验证试验中，质量评价指标选择水分、溶散时限和重量差异，均是2020 年版《中华人民共和国药典：四部》［7］10-11“通则0108”项下规定的内容，后期会进一步深入研究制定芍甘浓缩丸的质量标准，确保芍甘浓缩丸质量均一、安全可靠。
