吲哚衍生物的不对称Friedel-Crafts反应研究进展

穆宏文，姜惠婷，全姬善*，金 瑛 (.延边大学药学院，吉林 延吉 3300；.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 303)

吲哚是重要的含氮化合物，许多天然化合物和合成药物的结构中都包含有这类杂环骨架，如图1所示。生物碱科学大全收集了4030种不同的化合物，其中含有吲哚环状结构的生物碱约占了四分之一[1-2]。吲哚衍生物具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等活性，具有较好的生物活性[3-4]。近年来，吲哚衍生物的合成研究及结构修饰日益受到高度重视，并广泛应用于医药、农药、香料、颜料和材料科学等领域[5]。因此，吲哚衍生物的合成研究具有非常重要的意义。

近年来，不对称催化迅速发展，除了通过金属催化实现其过程，有机催化也备受关注，是一种高效、安全、经济的方法[6]。硫脲、金鸡纳碱等催化剂在各种有机反应中都取得了良好的催化效果[7]。通过有机催化不对称反应可以获得大量光学活性吲哚衍生物。因此，本文根据催化剂的种类，从金鸡纳碱、手性磷酸和其他有机催化剂三方面综述了近年来国内外报道的吲哚及其衍生物参与的Friedel-Crafts(F-C)反应。

图 1 含吲哚结构的药物

1 金鸡纳碱衍生物催化吲哚及其衍生物的不对称F-C反应

2010年，Deng课题组[8]报道了将金鸡纳生物碱衍生物作为催化剂，用于催化靛红和吲哚的不对称F-C反应，最终得到的手性3-吲哚基-3-羟基-2-氧吲哚，产率为68%～97%，对映选择性为76%～91%ee(图2)。

图 2 金鸡纳生物碱衍生物催化的吲哚与靛红的不对称F-C反应

2010年，Pankaj和Chimni小组[9]报道了使用金鸡纳碱衍生物催化吲哚和靛红的不对称F-C反应。研究发现奎宁C9位羟基用苄基取代后，催化性能明显提高，获得的吲哚衍生物，产率为88%～99%，对映选择性为80%～99%ee(图3)。

图 3 金鸡纳碱衍生物催化的靛红与吲哚的不对称F-C反应

2020年，张俊伟等[10]将金鸡纳-硅醚衍生物催化剂应用于靛红和吲哚的不对称F-C反应。最佳催化剂体系为：催化剂用量为10 mol%，溶剂为四氢呋喃，室温下反应，对映选择性最高达99%ee。通过底物扩展，表明该催化剂体系具有较好的普适性，且吲哚结构中取代基的种类和位置对反应的立体选择性有一定的影响(图4)。

图 4 金鸡纳硅醚衍生物催化吲哚与靛红的不对称F-C反应

2 磷酸衍生物催化吲哚及其衍生物的不对称F-C反应

2014年，Han小组[11]首次报道了使用手性磷酰胺催化剂催化的以吲哚和2-吲哚醇作为底物的不对称F-C反应。该反应获得的一系列二吲哚基甲烷产物，产率为88%～95%，对映选择性为80%～96%ee。同时通过对实验条件的控制，证明了吲哚的N-H与催化剂的氢键之间的相互作用对控制反应的对映选择性起到了一定的作用(图5)。

图 5 手性磷酰胺催化2-吲哚醇与吲哚的不对称F-C反应

2015年，Bi课题组[12]使用手性磷酸催化剂催化β,γ-不饱和α-酮亚胺酯与3-取代吲哚的F-C烷基化反应。获得的2-取代吲哚衍生物，产率达93%，对映选择性高达99%ee，为合成2-吲哚-α-氨基酸骨架提供了一种新思路(图6)。

图 6 手性磷酸催化3-取代吲哚的不对称F-C反应

2015年，刘朝友等[13]报道了在BINOL衍生的N-Tf取代磷酰胺催化剂的催化作用下，使用反应活性较低的2-吲哚甲醇与烯酰胺为底物进行反应，得到的2-吲哚双芳基烷烃，产率为57%～99%，对映选择性高达99%ee。该反应具有较好的普适性，也为从吲哚C2位作为亲电位点出发合成手性2-吲哚基二芳基烷烃提供了一种新策略(图7)。

图 7 磷酰胺衍生物催化2-吲哚甲醇的不对称F-C反应

2017年，Liu课题组[14]报道了H8-BINOL衍生的手性二磷酸亚胺催化剂催化的吲哚和板蓝素的F-C反应，合成了一系列3-羟基-3-吲哚衍生物，产率高90%～92%，对映选择性好87%～99%ee，为手性叔醇的合成研究提供了一种新的方案(图8)。

图 8 手性二磷酸亚胺催化吲哚的不对称F-C反应

2017年，江亮等[15]研究了手性磷酸催化剂催化的N-Boc保护的炔丙胺与吲哚作为底物的不对称F-C反应，所得产物产率为81%，对映体选择性达87%ee。为合成具有多官能团的手性吲哚衍生物提供了一种新的合成技术(图9)。

图 9 手性磷酸催化吲哚的不对称F-C反应

2018年，Nakamura课题组[16]使用手性咪唑啉-磷酸衍生物催化不同环酮亚胺与吲哚的不对称aza-F-C反应。得到最优催化剂为Cat 9，合成了一系列具有四位取代立体中心的光学活性衍生物，对映选择性高达98%ee(图10)。

图 10 手性咪唑啉-磷酸催化吲哚的不对称F-C反应

3 其他类催化剂催化吲哚及其衍生物的不对称F-C反应

2010年，Zhao[17]报道了方酰胺衍生物有机催化吲哚与亚胺的不对称F-C反应。催化剂Cat 10能有效催化该反应，以85%～96%的产率和84%～96%ee的对映选择性获得了3-吲哚甲酰胺产品(图11)。

图 11 方酰胺衍生物催化吲哚和亚胺的不对称F-C反应

2015年，Li课题组[18]使用手性Brønsted酸催化剂催化末端1,1-二芳烃与吲哚的F-C反应，以76%～99%的产率和良好的对映选择性(70%～91%ee)合成了具有非环全碳四元立体中心的吲哚衍生物。该反应采用末端1,1-二芳烃作为烷基化试剂，避免了副产物的产生(图12)。

图 12 手性Brønsted酸催化吲哚的不对称F-C反应

2019年，Jin课题组[19]对吲哚与亚胺的反应进行了研究。经实验所得最优条件为：在室温下，以甲苯为溶剂，5 mol%的手性硫脲为催化剂，在此条件下合成的3-吲哚甲酰胺具有良好的光学活性，产率为79%～90%，对映选择性高达98%ee(图13)。

图 13 手性硫脲催化剂催化吲哚的不对称F-C反应

综上所述，有机催化吲哚及其衍生物的不对称F-C反应取得了很大进展。在各类催化剂中，手性磷酸及其衍生物等作为催化剂的报道较多，所取得的结果也很好。但现在仍然存在催化剂类型少，底物范围有限等不足之处，大力开发新的更多类型手性催化剂，拓宽底物范围，提高普适性，获得更好的对映选择性等仍然是该研究的重点。