重组人干扰素α-2b凝胶联合乳酸菌阴道胶囊治疗子宫颈高危型人乳头瘤病毒持续感染的效果

李娟 田甜 冯永波

高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是子宫颈癌前病变的高危因子，若早期发现并治疗可有效预防癌前病变甚至子宫颈癌的发生[1]。目前临床常以重组人干扰素α-2b凝胶进行治疗，通过与干扰素受体结合，促进抗病毒蛋白生成，抑制HPV病毒复制，从而达到促进子宫颈病变恢复的作用，但该药物可影响阴道微生态平衡，降低阴道免疫力，治疗效果欠佳[2]。乳酸菌阴道胶囊作为微生态制剂，可将乳酸菌活菌导入子宫颈，诱导非致病性细菌增殖，可促进阴道微生态环境恢复[3]。将其用于高危型HPV病毒持续感染患者可能会更有效，基于此，本研究旨在分析重组人干扰素α-2b凝胶联合乳酸菌阴道胶囊治疗子宫颈高危型HPV病毒持续感染患者的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将广东医科大学附属东莞第一医院2020年1月-2021年1月收治的91例子宫颈高危型HPV持续感染患者作为研究对象。纳入标准：（1）首次经病理学检查确诊为高危型HPV病毒持续感染，未经治疗6个月后再次检查提示HPV呈阳性；（2）液基薄层细胞学检查（TCT）提示无子宫颈上皮内瘤变；（3）有性生活史；（4）1个月内无抗HPV药物治疗史。排除标准：（1）处于妊娠或哺乳期；（2）伴有生殖道肿瘤；（3）伴有心、肝、肾等重要器官器质性病变；（4）失访。按照随机数字表法将患者分为对照组（n=45）和观察组（n=46）。对照组年龄25～50岁，平均（34.57±3.12）岁；病程1～3年，平均（2.17±0.25）年；HPV感染分型：18型14例，16型11例，52型16例，混合感染4例。观察组年龄22～45岁，平均（32.47±3.62）岁；病程10个月～3年，平均（1.98±0.35）年；HPV感染分型：18型15例，16型13例，52型14例，混合感染4例。两组上述资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究已取得医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

两组均予以基本药物、饮食、健康知识教育等常规干预。

对照组予以重组人干扰素α-2b凝胶（兆科药业；国药准字S20020079；规格：10万IU/g，10 g/支）治疗，月经干净3 d后，睡前清洁外阴，将凝胶滴满推进器上端，保持推进器竖直向上，患者取自然平卧位，臀部垫高，利用妇科专用推进器将重组人干扰素α-2b凝胶缓慢推入阴道穹隆部，1 g/次，隔日1次。

观察组在对照组基础上给予乳酸菌阴道胶囊（西安正浩生物制药；国药准字H10980293；规格0.25 g/粒）治疗，于睡前清洗外阴后将药物放入阴道穹隆部，1次/d，2粒/次。

两组均持续治疗6个月，治疗期间均禁止阴道冲洗及性生活。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组临床疗效、炎症因子水平、HPV转阴率及阴道微生态恢复情况。

（1）临床疗效：治疗后，HPV亚型检测结果2次以上呈阴性，临床症状完全消失为显效；HPV亚型检测结果1次呈阴性，症状部分消失为有效。（2）炎症因子：治疗前后，取患者子宫颈灌洗液，采用ELISA测定白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-12（IL-12）及干扰素-γ（INF-γ）水平，IL-8正常值范围为 8.1～21.3 μg/L；IL-12正常值范围为4.2～24.3 μg/L；INF-γ 正常值范围为 1.21～5.51 μg/L。（3）HPV转阴率：观察并记录患者治疗1、3及6个月后的HPV转阴率。（4）阴道微生态：治疗前后，取患者阴道分泌物，利用pH试纸测定pH值；进行革兰染色后，使用显微镜检查阴道微生物，采用Nugent评分评估阴道微生态，总分10分，分值越低说明阴道微生态恢复情况越好[5]。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

治疗后，观察组总有效率为89.13%，高于对照组的66.67%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组治疗前后炎症因子水平对比

治疗前，两组IL-8、IL-12、INF-γ水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组IL-8水平低于对照组，IL-12、INF-γ水平高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后炎症因子水平对比[μg/L，（±s）]

表2 两组治疗前后炎症因子水平对比[μg/L，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 IL-8IL-12INF-γ治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=46） 27.82±2.31 12.78±1.57* 2.23±0.78 13.87±2.18* 1.07±0.28 3.83±0.62*对照组（n=45） 27.17±2.49 15.13±2.02* 2.59±0.62 11.19±2.07* 1.02±0.27 2.69±0.51*t值 1.290 6.187 1.009 6.015 0.694 9.588 P值 0.200 ＜0.001 0.316 ＜0.001 0.490 ＜0.001

2.3 两组治疗1、3、6个月后HPV转阴率对比

观察组治疗1、3、6个月后的HPV转阴率分别为28.26%、58.70%、84.78%，均高于对照组的11.11%、24.44%、53.33%（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗1、3、6个月后HPV转阴率对比[例（%）]

2.4 两组治疗前后阴道pH值、Nugent评分对比

治疗前，两组pH值、Nugent评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组pH值、Nugent评分均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后阴道pH值、Nugent评分对比（±s）

表4 两组治疗前后阴道pH值、Nugent评分对比（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 pH值Nugent评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=46） 5.67±1.04 3.98±0.12*6.23±1.34 1.24±0.14*对照组（n=45） 5.45±0.99 4.22±0.13*6.27±1.31 2.31±0.46*t值 1.034 9.146 0.144 14.942 P 值 0.304 ＜0.001 0.886 ＜0.001

3 讨论

高危型HPV病毒因不易被免疫系统清除，持续感染可发展为子宫颈癌。林丽等[6]在其研究中表明，积极治疗HPV病毒持续感染对预防子宫颈癌的发生具有重要意义。重组人干扰素α-2b凝胶是临床常用治疗方法，可结合于细胞表面特异性受体，抑制病毒活性，延缓肿瘤生成，控制疾病进展。但该药物为阴道干扰素，可影响阴道微生物群对宿主代谢和生态环境的药物控制，降低药物疗效，不利于阴道微生态的改善[7]。乳酸菌阴道胶囊含有活乳酸菌成分，可对阴道酸碱平衡进行调节，重塑阴道免疫防御系统，改善阴道微生态。可能会弥补重组人干扰素α-2b凝胶的不足之处。

外界微生物入侵时，生殖道上皮细胞可分泌大量INF-γ、IL-12等具有杀伤作用的细胞因子，以促进局部特异性细胞免疫的建立，从而防止IL-8等炎性因子大量释放，有效抑制病原体生长，进而减轻炎症反应[8]。本研究中，观察组总有效率（89.13%）高于对照组（66.67%），治疗后观察组IL-8水平低于对照组，IL-12、INF-γ水平高于对照组（P＜0.05），观察组治疗1、3、6个月后的HPV转阴率分别为28.26%、58.70%、84.78%，均高于对照组的11.11%、24.44%、53.33%（P＜0.05），说明二者联合可通过控制炎症水平，增加HPV转阴率，改善临床症状。可能的原因是一方面重组人干扰素α-2b可作用于病变部位，促使其周边正常组织细胞产生抗病毒蛋白，阻断病毒复制，具有广谱抗病毒作用，而乳酸杆菌作为生物反应调节剂，具有刺激机体免疫系统，激活系统免疫应答的作用，二者联合可使机体抗肿瘤活性增强，有效控制炎症反应，增加HPV阴性人数比例，从而提高临床疗效；另一方面重组人干扰素α-2b具有细胞吞噬功能，乳酸菌阴道胶囊可通过选择性信号传导途径诱导IL-12、INF-γ表达，抑制炎症反应，二者联合可有效控制肿瘤内部增殖，减少病菌生长，提高临床疗效，从而增加HPV转阴率。这与王璐等[9]的研究结果一致（观察组总有效率为82.69%，对照组总有效率为63.79%），支持本研究结果。

pH值是衡量女性阴道内环境酸碱平衡的重要指标，pH值＜4.5说明阴道内环境呈酸性，对细菌生长繁殖具有抑制作用；Nugent评分是检测阴道微生态的重要指标[10]。本研究中，观察组pH值、Nugent评分均低于对照组（P＜0.05），说明二者联合可改善阴道微生态环境。可能的原因是首先乳酸杆菌是乳酸菌胶囊的有效成分，可使糖原分解产生乳酸、过氧化氢等多种生物因子，在酸性环境下可通过抑制细胞表面负电荷，使受体表面糖基脱落，充分暴露受体，抑制细菌生长繁殖，调节正常菌群共生比例，从而维持阴道微生态平衡；其次乳酸菌经阴道服用，可保护阴道免受病原菌的黏附和入侵，以促进阴道屏障的生成，维护微生态环境；最后重组人干扰素α-2b可对体内孕激素和雌激素水平进行调节，乳酸菌作为活菌制剂，可对阴道自净进行补充，降低阴道pH值，使阴道保持在平稳的酸性环境内，加速乳杆菌繁殖，促进其数量功能的恢复，提高局部免疫力，二者联合可进一步恢复正常菌群，维持阴道生态稳定[11-12]。

综上所述，重组人干扰素α-2b凝胶联合乳酸菌阴道胶囊治疗子宫颈高危型HPV病毒持续感染患者可通过提高临床疗效，增加HPV转阴率，抑制炎症反应，从而有效改善阴道微生态。