当归四逆汤联合普瑞巴林治疗痛性糖尿病周围神经病变的效果

黄兴建

糖尿病是由多种因素引起的代谢性疾病，随着社会老龄化不断加剧，生活方式改变，其患病率呈逐年上升趋势。糖尿病患者伴随痛性糖尿病周围神经病变（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN），可影响患者生活能力，对患者产生负面情绪，进而导致抑郁、失眠等精神问题[1]。现阶段，临床针对PDPN以药物控制为主。普瑞巴林是临床常用的神经系统药物，虽有抗惊厥、抗焦虑、镇痛的效果，但受多种因素影响，难以达到预期效果。近年来，随着传统医学发展，其独特的辨证治疗手段广泛应用于PDPN治疗中，且取得理想的疗效[2]。本研究选取62例PDPN患者，旨在探究当归四逆汤联合普瑞巴林在临床中的应用效果及优势，以期为患者选择合适的治疗方案提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取厦门市中医院2020年1-12月收治的PDPN患者62例作为研究对象。中医诊断符合文献[3]《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南（2016版）》中PDPN诊断标准：肢痛，或隐痛、或刺痛，或冷痛，夜间或寒冷季节加重，得温痛减，神疲懒言，腰膝乏力，畏寒怕冷，舌质暗淡或有瘀点，苔白滑，脉沉紧。西医诊断符合文献[4]《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》中PDPN诊断标准：（1）明确糖尿病史；（2）确诊糖尿病后出现神经病变；（3）伴有明显PDPN症状，如肢体持续灼痛，间断刺痛、撕裂痛、电击痛、痛觉过敏和痛觉超敏等。纳入标准：（1）符合上述中、西医诊断标准；（2）近期未接受针对性治疗；（3）对本研究相关药物无过敏反应；（4）凝血功能正常；（5）四肢出现刺痛、麻木、灼痛、触觉异常等感觉障碍。排除标准：（1）精神疾病或智力缺陷；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）严重脏器功能异常；（4）严重糖尿病并发症；（5）确诊为恶性肿瘤；（6）酒精依赖性；（7）服用抗抑郁、抗癫痫药物。依照就诊序号采用随机数字表法分为观察组（n=31）和对照组（n=31）。观察组男17例，女14例；年龄36～69岁，平均（52.75±6.95）岁；体质量指数（BMI）18～26 kg/m2，平均（22.65±1.42）kg/m2；糖尿病病史5～17年，平均（11.67±2.37）年；PDPN病程3～12个月，平均（7.83±1.79）个月。对照组男15例，女16例；年龄37～70岁，平均（53.48±7.16）岁；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.12±1.53）kg/m2；糖尿病病史6～18年，平均（12.18±2.26）年；PDPN病程4～13个月，平均（8.24±1.81）个月。两组性别、年龄、BMI、糖尿病病史、PDPN病程等基线比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本次研究经医院伦理委员会批准，患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

两组均给予常规的饮食、运动干预，并进行血糖控制。

对照组给予普瑞巴林胶囊（宁波科尔康美诺华药业有限公司；批准文号：国药准字H20203641；规格：75 mg/粒）口服，1粒/次，2次/d。

观察组采用当归四逆汤联合普瑞巴林胶囊治疗。当归四逆汤药方组成：当归12 g，桂枝10 g，白芍 10 g，细辛 3 g，通草 6 g，大枣 6 g，炙甘草 5 g。1剂/d，加水充分浸泡后煎煮2次，取药汁400 ml，分早晚2次温服。普瑞巴林胶囊用法用量同对照组。

两组持续用药 40 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）对比两组治疗效果。疗效标准参考文献[5]《中药新药临床研究指导原则》中拟定，治愈：症状消失；显效：症状改善显著，疼痛改善率≥50%；有效：症状好转，疼痛改善率≥10%；无效：未达上述标准或症状加重。总有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。（2）采用肌电诱发电位仪（尼高力；VikingQuest）检测两组治疗后正中神经、腓总神经、尺神经的感觉神经传导速度（SNCV）、运动神经传导速度（MNCV），正常值均不低于40 m/s。（3）采集两组治疗前后晨起空腹外周静脉血，离心 10 min（3 000 r/min）取上清液，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组治疗前后血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平，TNF-α正常值≤8.1 pg/ml，IL-6正常值≤6.9 pg/ml。（4）采用视觉模拟评分法（VAS）评估两组治疗前后疼痛程度，分为无（0分）、轻度（1～3分）、中度（4～6分）、重度（7～10分），分数越高疼痛程度越严重。采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估两组治疗前后睡眠质量。包含18个条目，共21分，评分越低表示睡眠质量越好。（5）对比两组不良反应发生情况，包括头晕、嗜睡、水肿等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0对数据进行分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；等级资料以Ridit检验；计量资料经K-S检验符合正态分布，以（±s）表示，组内比较行配对t检验，组间比较行独立样本t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

观察组总有效率90.32%（28/31），显著高于对照组的67.74%（21/31），差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组总有效率比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后神经功能传导速度比较

治疗前，两组正中神经、腓总神经、尺神经的MNCY、SNCY比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组正中神经、腓总神经、尺神经的MNCY、SNCY均快于治疗前，且观察组快于对照组（P＜0.05），见表 2。

表2 两组治疗前后神经功能传导速度比较[m/s，（±s）]

表2 两组治疗前后神经功能传导速度比较[m/s，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

时间 组别 MNCV SNCV正中神经 腓总神经 尺神经 正中神经 腓总神经 尺神经治疗前 观察组（n=31） 42.16±3.68 36.23±2.83 33.52±3.87 35.09±3.12 30.36±3.14 34.75±2.97对照组（n=31） 41.95±3.64 35.49±2.74 32.68±3.74 34.83±3.08 30.82±2.87 33.82±3.25 t值 0.226 1.046 0.869 0.330 0.602 1.176 P值 0.821 0.296 0.388 0.742 0.547 0.244治疗后 观察组（n=31） 49.74±3.72* 42.26±2.76* 45.37±3.72* 39.42±3.24* 35.73±2.95* 38.96±3.41*对照组（n=31） 46.26±3.65* 39.57±2.71* 36.51±3.49* 37.15±2.93* 32.69±2.94* 36.27±3.43*t值 3.718 3.872 9.562 2.893 4.064 3.096 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.005 ＜0.001 0.003

2.3 两组治疗前后炎症反应介质比较

治疗前，两组血清TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清TNF-α、IL-6水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后炎症反应介质比较[pg/ml，（±s）]

表3 两组治疗前后炎症反应介质比较[pg/ml，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 TNF-αIL-6治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=31） 9.13±1.57 5.36±1.12*8.43±1.67 4.21±1.05*对照组（n=31） 9.42±1.63 7.27±1.09*8.52±1.72 6.15±1.07*t值 0.713 6.804 0.209 7.205 P 值 0.476 ＜0.001 0.834 ＜0.001

2.4 两组不良反应发生情况比较

观察组头晕1例，嗜睡1例，水肿1例，共3例，发生率为9.68%（3/31）；对照组头晕1例，口苦1例，口干2例，水肿1例，共5例，发生率为16.13%（5/31）；两组不良发应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.144，P=0.706）。

2.5 两组治疗前后VAS、PSQI评分比较

治疗前，两组VAS、PSQI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组VAS、PSQI评分均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后VAS、PSQI评分比较[分，（±s）]

表4 两组治疗前后VAS、PSQI评分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 VAS评分PSQI评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=31） 8.12±1.02 1.86±0.89*16.83±2.15 5.63±1.26*对照组（n=31） 7.92±1.05 4.58±0.93*17.02±2.21 9.37±1.85*t值 0.685 11.764 0.343 9.303 P 值 0.496 ＜0.001 0.731 ＜0.001

3 讨论

PDPN是临床常见的糖尿病并发症之一，其发病机制较为复杂，多与遗传因素、氧化应激、代谢紊乱、神经营养等因素密切相关。临床主要表现为疼痛或感觉异常，多见于下肢。PDPN以糖代谢紊乱为发病基础，改变神经元传导，导致患者自发或夸大性疼痛[6-7]。目前，临床尚无研究证实PDPN能增加患者死亡率，但重度疼痛可导致死亡风险增加已有明确结论，其原因在于止痛药过量服用、抑郁引发自杀行为。早期接受有效治疗，对改善PDPN预后有重要意义。普瑞巴林作为钙通道调节剂，有镇痛、抗癫痫、抗焦虑作用。普瑞巴林能降低Ca2+内流，通过抑制谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等神经兴奋物质释放，抑制神经元过度兴奋，进而达到缓解或控制疼痛的目的。但长期用药以导致患者出现耐受性差、成瘾性，且不良反应较多，因此，临床针对PDPN往往采取多种方式联合治疗。

传统中医将PDPN归于“消渴痹证”“脉痹”“痿证”等范畴，属本虚标实之证，病及脾、肝、肾，本为气虚血亏，标为血瘀络阻[8]。多数医家认为消渴久之，损伤气阴，阴阳失衡，气虚无力行血，血停成瘀，壅阻经络；寒凝或阴虚伤阳，阳虚血滞，气血亏虚不及四肢，筋脉肌肉失滋养可发本病。以行气活血，祛瘀通络，温经散寒为治则。当归四逆汤出自《伤寒论》中“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”，是治疗阳虚寒凝证的经典方，由多种中药组成[9]。其方中当归、桂枝为君药，其中当归为补血药，可活血养血、通经止痛，桂枝为解表药，可助阳化气、温经散寒；白芍辅助当归补益养血，细辛辅助桂枝散寒解表、温通经脉，同为臣药；通草、大枣为佐药，通草性微寒味甘，通气利尿之功效；大枣具益气生津、养血安神之用，可防止桂枝、细辛损伤阴血；炙甘草为使药，可补脾和胃、调和药性；诸药合用，共奏活血通络、温经散寒之功效。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，治疗后，正中神经、腓总神经、胫神经的MNCY、SNCY快于对照组，VAS评分低于对照组（P＜0.05）。可见当归四逆汤联合普瑞巴林治疗PDPN效果显著，能减轻患者疼痛程度，改善神经功能，提高睡眠质量。现代药理研究证实，当归能减缓血小板聚集，抑制血栓形成，促进造血功能，有抗氧化、清除自由基作用；桂枝能增加血流量，有降血糖、镇痛、抗炎作用，且能保护神经系统；白芍能抗炎镇痛，改善血流动力学，可防止缺血再灌注损伤，有扩血管、保护神经作用；细辛能增强脂质代谢，有消炎镇痛、解热作用[10-11]。

既往研究显示，炎症反应介质在PDPN发病中发挥重要作用，其中TNF-α是机体中常见的促炎因子，可直接参与损伤神经，其免疫应答越高，越容易释放TNF-α，加剧感觉神经损伤，导致疼痛加剧；IL-6作为炎性反应调节因子，是评估炎症反应程度的重要指标[12]。本研究结果显示，观察组血清TNF-α、IL-6水平低于对照组（P＜0.05），可见当归四逆汤联合普瑞巴林治疗PDPN患者可减轻机体炎症反应程度，利于机体恢复。本研究还发现当归四逆汤联合普瑞巴林能提高PDPN患者的睡眠质量，且安全性较好。

综上所述，对PDPN患者采用当归四逆汤联合普瑞巴林治疗能减轻炎症反应状态，缓解患者疼痛程度，改善患者神经功能，提高睡眠质量，且安全性较好，临床有较高应用价值。