庆大霉素浸泡液预防膝关节交叉韧带重建术后感染疗效的meta分析

2022-06-30陈亮王文王敏刘洋钟俊

中华骨与关节外科杂志 2022年5期

陈亮，王文,，王敏，刘洋，钟俊

膝关节交叉韧带是保持膝关节稳定最重要的结构[1]，近年来随着国民对健身运动的重视，交叉韧带断裂已成为最常见的运动损伤[2]。关节镜下的韧带重建是常规的治疗手段，其术后感染相对少见，相关文献表明发生率为0.14%～1.80%[3-5]，但确是极其严重的并发症，很有可能造成移植失败，关节软骨损伤，甚至膝关节功能丧失等[6-8]。研究认为合并有糖尿病或同种自体肌腱移植更容易导致术后感染[9]。关节镜下大量生理盐水连续灌洗和静脉注射抗生素是临床上最有效保留移植肌腱的治疗方案，但是仍会出现关节活动障碍等并发症[10]，所以预防感染是交叉韧带重建术中极其重要的一环。

韧带重建术后感染的一个主要来源是移植肌腱中的皮肤共生菌群感染，这可能与取腱和准备移植时的操作有关[11]。术前预防性静脉使用抗生素是骨科预防术后感染的一种常规做法，但由于肌腱移植物的血液供应较差，抗生素浓度很难达到最低抑菌浓度，所以静脉使用抗生素有时可能无法阻止这种术后感染[12]。庆大霉素是一种广谱抗生素，对葡萄球菌、革兰氏阴性菌、假单胞菌均有效，具有较高的安全性、热稳定性及低成本效益,是骨科手术预防和治疗感染常用的局部外用抗生素[13]。考虑到这些特性，庆大霉素是交叉韧带重建术术中灌洗的合适选择。已有报告表明在植入前将移植肌腱浸泡在庆大霉素溶液中会降低感染率[14-18]。但鉴于膝关节交叉韧带重建后感染的罕见性，单个研究可能缺乏足够的证据表明庆大霉素浸泡移植物预防感染的效果，通过meta分析汇总单个研究的结果可能会得出更有意义的结论。本研究的目的是确定在庆大霉素溶液中浸泡移植物对交叉韧带重建术后感染率的影响，以期为临床应用提供更好的指导依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：队列研究或随机对照研究（randomized controlled trial,RCT）。②研究对象：接受膝关节交叉韧带重建手术的患者，其年龄、性别、种族不限，手术类型、肌腱类型不限。③干预措施：试验组：移植肌腱使用庆大霉素溶液浸泡；对照组：移植肌腱使用生理盐水浸泡。根据医院感染监测标准[15]，观察指标包括手术部位出现发热、严重膝关节肿胀、疼痛、积液、压痛、膝关节突然活动受限、膝关节积液细菌培养阳性等。

排除标准：①重复发表或数据重复的文献；②无法获取全文或数据不足；③综述性文献；④动物实验性文献；⑤感染后二次翻修手术。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library，搜集关于庆大霉素溶液浸泡对膝关节交叉韧带重建术后感染有效性的临床研究，检索时间均为从建库至2021年8月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：庆大霉素、正泰霉素、交叉韧带重建、十字韧带重建、感染。英文检索词包括：“gentamicin”“garamycin”“gentacycol”“gentavet”“genticin”“g-myticin”“myticin”“gentamycin”“anterior cruciate ligament”“posterior cruciate ligament”“repair”“reconstruction”。以PubMed 为例，使用检索式（“anterior ligament cruciate”or“posterior cruciate ligament”）AND（“repair”or“reconstruction”）AND（“gentamicin”or“garamycin”）。

1.3 文献筛选和资料提取

由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，若有分歧，则通过讨论或咨询第三方协助判断。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。若有不清楚或不确定的但对本研究有非常重要意义的资料，则通过邮件、电话联系原始研究作者获取。提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息包括研究题目、第一作者、发表年份等；②研究对象的基本特征，包括各组的样本数、年龄、手术时长等；③干预措施的具体细节包括庆大霉素溶液浓度、浸泡时间、方式等；④评价文章偏倚风险的关键因素；⑤关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险

评价由两名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。纳入的队列研究和RCT 分别采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale,NOS）[19]和Cochrane 手册5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评价工具[20]评价偏倚风险。

1.5 文献方法学质量评价

队列研究使用Cochrane 推荐的NOS 进行评价，主要内容包括纳入对象的选择、组间可比性和结局等方面，满分9 分。≥7 分的文献纳入本研究。RCT采用改良Jadad 量表进行评价，包括随机数列生成、分配隐藏、盲法、数据的完整性等方面。≥4分的文献纳入本研究。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用比值比（odds ratio,OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行meta 分析。Meta 分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。采用漏斗图进行发表偏倚检验。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献51篇，经逐层筛选（首先剔重后获得36 篇，然后阅读文题及摘要初筛、排除31篇，最后阅读全文复筛、排除1篇），最终纳入4个[13-16]研究，包括1个RCT[13]和3个[14-16]队列研究，共4461例患者。

2.2 纳入研究的基本特征与文献质量评价结果

在排除重复研究和不符合条件的研究后，本研究纳入4 篇较高质量文献，它们的手术时长、庆大霉素溶液浓度、浸泡时间及使用方法等基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后感染率

共纳入3个回顾性队列研究[14-16]和1个RCT[13]，包括4461例患者。P=0.98，I2=0，研究没有异质性，选择固定效应模型meta 分析，结果显示术中使用庆大霉素溶液冲洗肌腱预防感染优于生理盐水组（OR=0.09，95%CI：0.03～0.24，P<0.001，图1）。

图1 膝关节交叉韧带重建术手术使用与未使用庆大霉素冲洗移植肌腱感染率比较的meta分析

2.3.2 发表偏倚分析结果

对所有纳入文献结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验（图2），结果显示各研究均在漏斗图中上部，且左右分布基本对称，提示此研究未存在明显发表偏倚。

图2 庆大霉素浸润液预防膝关节交叉韧带重建术后感染的漏斗图

3 讨论

膝关节交叉韧带重建后的关节感染是一种少见但极具危害性的并发症，通常需要二次翻修手术清理，并可能遗留膝关节功能障碍等严重并发症。此项meta 分析研究证实，交叉韧带重建后的关节感染率很低，约为0.9%，预防性使用庆大霉素浸泡移植肌腱感染率（约为0.18%）明显降低。交叉韧带重建后感染被认为是多因素的，包括合并糖尿病、关节内注射史、手术时间，移植物的选择等[22-24]，其中有多项研究证实自体腘绳肌移植肌腱比同种异体移植肌腱有更高的感染率[9,25,26]。针对感染的治疗，关节镜下的清理冲洗、静脉使用抗生素并尽可能地保留移植肌腱是绝大多数有效的治疗方案[27,28]，纳入此项研究[13-16]的41例交叉韧带重建后感染患者，其中只有1例[15]进行了异体肌腱翻修移植，并且全都没有出现关节活动障碍等严重并发症。

与膝关节交叉韧带感染有关的微生物主要是凝固酶阴性葡萄球菌（主要是表皮葡萄球菌），其次是金黄色葡萄球菌和丙酸杆菌[29,30]。外科手术前静脉滴注抗生素通常可以有效的预防感染，但由于移植肌腱的血管性差，其抗生素浓度低于所需的最低抑菌浓度，所以静脉使用抗生素预防韧带重建术后感染的效果有限。体外抗生素灌洗研究表明，抗生素浸泡的肌腱移植物在植入后24 h内可以作为抗生素的储存库。释放量和洗脱曲线取决于漂洗方式、肌腱体积和浸泡液浓度。抗生素从浸泡的移植物中扩散到膝关节滑液中不仅可以防止肌腱的感染，而且可以防止细菌直接或通过血液扩散进入关节间隙。这说明了抗生素浸泡法可以预防外科手术感染的原因[31]。尽管庆大霉素浸泡液在本研究中有积极的效果，但纳入本研究的4 篇文献均术前静脉使用抗生素，并且静脉使用抗生素可以有效预防膝关节镜术后的感染率[32]，因此不推荐单纯使用庆大霉素浸泡液替代庆大霉素浸泡液与静脉注射抗生素联合使用。

庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素，其作用是与细菌核糖体的小亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成。它只需要短时间的接触就能产生所需的抑菌效果，这有利于在外科手术作为灌洗使用。庆大霉素对多种细菌感染有效，虽然它主要对革兰氏阴性菌敏感，但是已有研究证明庆大霉素灌洗液对开放性骨折的金黄色葡萄球菌有效，并且已经用于开放性骨折和全关节置换手术以降低术后感染率[33,34]。它同样对快速繁殖细菌包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌这些交叉韧带重建感染常见的细菌有效[35,36]。庆大霉素与其他抗生素相比显示出较低的软骨毒性，被认为是关节内给药的安全药物[37]。外用庆大霉素溶液可能出现的全身副作用已有报告[38]，但纳入此研究的4461例患者均未出现相关并发症。

庆大霉素溶液外用预防感染的一个重要问题就是获得所需效果的浸泡时间，纳入的文献中有3篇提到了手术过程中的浸泡时间，均大于10 min，目前尚没有庆大霉素浸泡时间的基础研究相关报道，但在Grayson 等[39]的实验室研究中，肌腱移植物在万古霉素浸渍的纱布拭子包裹10 min，可以使万古霉素从浸泡的肌腱移植物中充分释放，从而对葡萄球菌产生最低的抑制浓度，这可能提供了一定的参考价值。同时需要进一步的研究来确定的是庆大霉素溶液的最佳总剂量及浸泡方式。在每项被引用的研究中，作者使用了不同类型的浸泡方式，其中国内的研究大多采用浸泡冲洗的方式，而国外的研究则采用纱布包裹及直接关节冲洗的方式，这可能与Grayson等[39]的研究不建议直接使用浸泡液直接冲洗浸泡肌腱有关，因为这会降低移植物中抗生素的释放浓度。考虑到不同研究方法的异质性，不能说所有的浸泡方法都达到了韧带重建术后感染的最低抑菌浓度。同样浸泡液的浓度在4项研究中也没有标准化，由于浸泡方式和浸泡时间的不同，很难确定高浓度浸泡液与低感染率是否直接相关。未来的研究应该有更严格的方法，以便能够对基于证据的庆大霉素给药技术提出建议，以获得更好的感染预防。

庆大霉素在移植物中使用的另一个令人担忧即未知的长期影响，其中对肌腱长期生物力学的影响也许是最值得关注的。但Bohu等[40]报道了使用万古霉素预浸泡移植物，患者更多地回到了受伤前的运动状态，并且跑步和整体膝关节功能没有任何差异。这可能会减少对这一问题的担忧。还有常规使用抗生素的另一个重大问题就是耐药性的变化，还没有文献报道在交叉韧带手术中使用任何关节内抗菌药物是否会有增加抗生素耐药性的风险。万古霉素浸泡液预防交叉韧带重建后感染已被广泛研究[41,42]，但鉴于对细菌的耐药性、成本、超说明书使用及对过敏问题的担忧，庆大霉素似乎是比万古霉素更好的选择。

文章的局限性分析：本研究受限于各研究之间感染的定义、韧带重建后化脓性关节炎的诊断标准。一些研究中感染的定义含糊不清，因此可能会忽略一些感染。另外，受限于国内外手术医师的技术水平及术前、术后的护理，可能会增加本文章的异质性。虽然本文章共纳入4461 例患者，且全是较高质量文献，但只有1 篇RCT 研究，未来可能还需要更多的高质量RCT研究来证明其优势。