抗生素硫酸钙结合骨搬运技术治疗下肢创伤后感染性骨缺损的临床疗效

2022-06-30何昌军张堃任程黄强李明路遥许毅博熊晨李忠马腾

中华骨与关节外科杂志 2022年5期

何昌军，张堃，任程，黄强，李明，路遥，许毅博，熊晨，李忠，马腾

随着社会经济的高速发展，下肢开放性损伤逐渐增多，术后感染屡见不鲜。研究表明，骨折术后感染发生率1.8%～27%不等[1]。感染的结局就是迁延不愈、治疗效果差、易复发，给患者带来极大的痛苦和经济负担[2]。感染性骨缺损同时涉及感染、骨缺损，往往还伴有皮肤缺损、多重耐药菌、骨外露、肢体不等长等复杂畸形[3]。目前感染骨缺损的治疗方法主要有Ilizarov 技术、Masquelet 技术、带血管蒂自体骨移植技术等，虽取得了一定的疗效，但也各自存在不足[4,5]。近年来，聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）被用于骨感染的治疗，因不可降解、载抗生素种类有限等缺点，使其应用具有局限性。随即可吸收、具有良好骨传导性的硫酸钙载体被广泛用于感染性骨缺损的治疗[6,7]。研究表明，硫酸钙载体用于感染骨缺损相较于PMMA载体取得了更好的临床疗效[8]。随着双水平骨运输、内固定辅助骨运输、抗生素硫酸钙空间占位及有效防治外固定针道感染技术与方法的应用，硫酸钙结合骨搬运技术在感染性骨缺损治疗中的比例有所增加[9-12]，但其疗效还有待进一步临床证据的支持。本文通过回顾性分析探讨抗生素硫酸钙结合骨搬运技术治疗下肢创伤后感染性骨缺损的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①诊断为骨折感染，清创后骨缺损；②使用抗生素硫酸钙结合骨搬运技术治疗者；③骨缺损为下肢长骨；④临床资料完整，并完成后期随访者。排除标准：①肿瘤、先天发育性骨病等非感染性骨缺损；②依从性差不能积极配合治疗者；③长期大量吸烟、饮酒及合并严重内科疾病者。

1.2 一般资料

按照上述标准共纳入2016 年1 月至2019 年6 月采用抗生素硫酸钙结合骨搬运治疗的18例下肢创伤后感染性骨缺损患者。其中男14 例，女4 例；年龄28～57 岁，平均（39.0±8.0）岁。股骨中段5 例，股骨远端3 例，胫骨中段4 例，胫骨下段6 例。致伤原因：交通伤12 例，高处坠落伤4 例，重物砸伤2 例。病程6～25个月，平均（11.9±5.7）个月。清创后骨缺损长度为4～10 cm，平均（6.3±1.9）cm。

本研究获西安交通大学附属红会医院医学伦理委员会批准（202102003）。所有患者均签署知情同意书。

1.3 治疗方法

1.3.1 术前准备

所有患者详细采集病史，完善影像学检查，明确诊断，检查白细胞（white blood cell，WBC）计数、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。伤口有分泌物者进行细菌培养及药敏试验，评估骨及软组织情况。根据上述结果制定手术方案及大致清创范围和可能截骨位置，行外固定预安装。

1.3.2 手术方法

①全身麻醉或硬腰联合麻醉满意后，取仰卧位，常规消毒患肢，铺无菌单，将患者所有内外固定全部取出。②安装骨搬运外固定架，股骨使用单臂外固定架，胫骨使用环形或单臂外固定架。采用单臂外固定架时，在C 型臂X 线机透视下，先于近端置入3枚半钉，同法在远端置入3枚半钉，连接外固定架；采用环形外固定架时，先用螺纹杆组装好外固定架，置入外固定架，在C 型臂X 线机透视下，平行于远近端关节面交叉置入3～4 枚橄榄针，并与Ilizarov 环相连接。环与皮肤之间留2 cm 的空隙，对于有马蹄足畸形的患者安装一个U型环于足部用于纠正马蹄足畸形。维持肢体力线。③彻底清除骨折断端象牙白死骨、纤维瘢痕组织、感染及可能感染骨和组织，术中取细菌培养和病理标本。骨清除以骨皮质出现“红辣椒征”、髓腔内有含脂肪的新鲜出血为标准，软组织根据术中颜色、血运及术前影像学决定清创范围。清创后使用大量过氧化氢、碘伏及生理盐水冲洗伤口，并测量骨缺损的长度。④根据术前细菌培养及药敏试验按10 cm3硫酸钙中加入1 g万古霉素或8万U庆大霉素的比例混合，对于革兰氏阴性菌可选择氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素与硫酸钙混合，塑形后填充于骨缺损处。⑤在预先设计的截骨平面截骨，显露骨膜并分离，建立通道并将线锯置于骨膜下，将截骨处适当牵张后予以骨膜下截骨，截骨时持续小流量生理盐水冲洗，截骨完成后给予断端适当加压。4例患者软组织缺损较大，取腓肠神经营养皮瓣修复。逐层缝合，无菌敷料包扎。

1.3.3 术后处理

术后敏感抗生素治疗6 周，伤口、针道定期换药。术后7～10 d 开始行骨搬运，局部皮瓣修复患者为确保皮瓣成活，术后2～3 周开始骨搬运，搬运时观察皮瓣颜色、温度，确保皮瓣无过度牵拉刺激。搬运以每天1 mm的速度进行，分4次完成。每2周复查X线片，观察骨搬运段有无轴向偏移，若发生轴线偏移则通过调整外固定进行纠正。术后即开始行患肢关节功能锻炼并可部分负重，定期复查，根据Samantha X线评分标准[13]评价骨愈合，骨愈合后拆除外固定。

1.4 观察指标及疗效评估

记录术前及术后2周、4周、6周、1年WBC、CRP、PCT、ESR 以及愈合时间、外固定指数（external fixation index，EFI），骨愈合时间/骨缺损长度，以月/厘米表示），并观察针道感染[14]、对接端愈合不良、轴线偏移[15]、无菌性渗液、骨搬运段矿化不良、关节僵硬、感染复发、截肢、血管神经损伤等情况。末次随访时根据Ilizarov 方法研究与应用协会（Association for the Study of the Method of Ilizarov，ASAMI）评分系统评价骨和功能结果[16]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，术前与术后不同时间点WBC、CRP、PCT、ESR的比较采用重复测量的方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率（%）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

18 例患者获得15～51 个月随访，平均（30.5±9.3）个月。16例患者一期骨愈合，愈合时间7～15个月，平均（11.7±2.0）个月。EFI 为1.2～2.8 月/厘米，平均（2.0±0.5）月/厘米。针道感染发生率为27.7%（5/18）；轴线偏移发生率22.2%（4/18）；无菌性渗液发生率38.9%（7/18）；对接端不愈合率11.1%（2/18）。术后各时间点炎症指标均较术前降低（P＜0.05）；其中WBC、PCT、ESR 术后1 年与术后6 周比较无统计学意义（P＞0.05），其他时间点均有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 18例下肢创伤后感染性骨缺损患者术前及术后不同时间点炎症指标比较（±s）

注：与各自术前比较，△P＜0.05；与术后2周比较，▲P＜0.05；与术后4周比较，□P＜0.05；与术后6周比较，■P＜0.05

随访期间5例出现针道感染，经口服抗生素及换药等对症处理后痊愈；4例在骨搬运期间出现轴线偏移，经调整外固定后得到矫正；7 例在骨搬运期间出现无菌性渗液，换药对症处理后痊愈；2 例对接端不愈合，二期植骨后获得骨愈合；2 例出现踝关节僵硬。所有患者均无骨搬运段矿化不良、感染复发、截肢、血管神经损伤等发生。根据ASAMI 标准判断肢体力线及长度恢复良好。末次随访时，ASAMI 评分骨愈合结果：优11 例，良4 例，中3 例，优良率83.3%；功能结果：优12例，良4例，中2例，优良率88.9%。典型病例的影像学资料见图1。

图1 患者，男，38岁，交通伤致左胫腓骨下端开放性骨折术后感染8个月，术前及术中细菌培养为金黄色葡萄球菌

3 讨论

目前对于骨感染尚无统一的治疗指南。骨感染的治疗需采取综合治疗措施，包括清除所有坏死感染组织、填充缺损死腔、稳定骨折及规范足疗程抗生素的使用。近年来PMMA、硫酸钙材料及骨搬运技术的使用可很好解决这类问题。本研究的18例患者在治疗期间虽然出现了一定的并发症，经过积极处理，均获得痊愈，末次随访时ASAMI评分骨愈合优良率83.3%，功能优良率88.9%。

3.1 骨搬运对接端不愈合的原因分析

20 世纪60 年代Ilizarov 提出“牵张性骨再生”生物学理论，其依据“张力-应力”法则，通过牵张成骨，对活体组织持续、缓慢的牵拉，刺激或激活某些组织细胞的再生，也有研究表明截骨断端会出现生长带并有新骨形成[17,18]。因此骨搬运被广泛应用于骨缺损的治疗，然而许多研究表明骨搬运后对接端不愈合率达15%～70%[19]。骨搬运对接端愈合是一个极为复杂的生物学过程，与机体等多种因素有关[20]。通过总结文献[21-24]，骨搬运对接端不愈合原因主要有以下几方面：①对接端骨接触面积不足：首先，人体骨骼并非直线，而骨搬运是沿直线进行的；其次，肌肉力量对抗不均衡、外固定针与肢体解剖轴不垂直、过度下地负重活动致使外固定变形及搬运距离不对称等都可导致搬运段出现轴线偏移致对接端骨接触面积减少。②局部应力刺激不足、对接端硬化：在漫长的骨搬运过程中，骨折端不接触，缺乏足够的应力刺激而出现萎缩性改变，成骨能力下降。③软组织嵌入：骨感染彻底清创后出现大段骨缺损，需要较长时间才能完成搬运，而软组织生长较快，骨缺损间隙极易被软组织嵌入，影响对接端骨性愈合。也有研究表明，年龄、吸烟、局部软组织条件差及骨块搬移距离长是对接端不愈合的独立危险因素[25]。另外涂振兴等[26]认为清理骨端后植骨再加压和双平面截骨也是影响对接端愈合的独立影响因素。

3.2 抗生素硫酸钙结合骨搬运在抗感染及对接端愈合方面的优势

骨感染治疗最大的难点是彻底控制感染，避免感染复发。彻底清创是控制感染的第一步，即使按“红辣椒征”的清创标准，也不一定彻底。有研究表明，在远离感染部位的正常组织中也会有细菌存在，有导致感染复发的可能[27]。近年来利用局部高浓度抗生素来进一步控制感染，骨缺损载抗生素后局部抗生素浓度可达到静脉用药的100～200倍，且全身血药浓度低，安全性高[28]。硫酸钙作为抗生素载体优于PMMA，可生物吸收的同时不会破坏抗生素的内部结构，还可提高缓释药物的功能，并可形成与PMMA同样的诱导膜，诱导膜内有大量的淋巴细胞增殖浸润，其淋巴细胞约为正常骨膜内淋巴细胞的31倍[29]。本研究采用抗生素硫酸钙结合骨搬运治疗感染性骨缺损，手术前后炎症指标比较具有统计学意义且所有患者随访无感染复发。

本研究的18 例患者中16 例一期对接端骨愈合，愈合率达88.9%。这可能与硫酸钙成骨作用有关。近年来有研究表明，硫酸钙具有骨传导性及骨再生的能力，可以诱导促进新骨形成，具有良好的骨诱导活性[30-32]。也有研究表明，硫酸钙形成的诱导膜还可分泌生物活性因子，诱导干细胞向成骨细胞转化，成骨作用优于PMMA，利于骨缺损的修复及骨搬运后对接端的愈合[8,33]。硫酸钙可为向内生长的骨组织提供骨传导结构，促进成骨及骨搬运对接端的愈合，同时可生物吸收减少手术次数。但此法也存在缺点，硫酸钙吸收较慢，可能会影响骨搬运，同时硫酸钙价格昂贵。Song等[34]关于将可注射硫酸钙填充于兔胫骨骨缺损部位，随后采用骨搬运技术进行治疗，得出同样的结论。

3.3 抗生素硫酸钙结合骨搬运治疗感染性骨缺损其他并发症的治疗及预防

虽然硫酸钙具有可载多种抗生素、生物吸收、骨诱导活性等多种优点，但是随着使用的增多，也存在某些并发症。伤口无菌性渗液最为常见，有研究报道其发生率为4%～51%[35]，本研究发生率为38.9%。无菌性渗液不必特殊处理，换药对症处理即可。随访结果表明其随着硫酸钙的吸收而逐渐缓解消失。这种并发症属于材料特性问题，如何解决还有待材料学的进一步发展。

骨搬运技术由于外固定时间较久，不仅给患者带来诸多的生活和心理障碍，而且外固定针道极难护理。针道感染极为常见，有研究报道发生率高达63%～100%[36]。Aktuglu等关于619例骨搬运患者的荟萃分析也显示最常见的并发症为针道感染，发生率为46.6%[37]，而本研究针道感染发生率27.7%，显著低于其他研究，这也许与本研究样本量小、家庭卫生条件、经济水平、依从性好、引流液或针道渗液中含有抗生素有关。通常认为针道感染导致外固定松动，其实相反，感染是由外固定松动导致的[38]。因此预防针道感染需要做到：选择软组织少的部位置钉、减少软组织损伤、术后纱布加压包扎减少血肿形成、定期消毒换药拧紧外固定。有研究表明，针道感染多为针道周围的蜂窝织炎，且多继发于金黄色葡萄球菌[39]，确诊后给予口服抗生素、加强换药等处理基本都可痊愈，严重的感染则需手术治疗。

轴线偏移是指骨搬运节段轴线与机械轴形成一定的夹角。本研究中4 例出现轴线偏移，发生率为22.2%（4/18），低于魏星等报道的40%[40]。轴线偏移可能与外固定针与肢体轴线不垂直、过度下地负重活动致使外固定变形及搬运距离不对称等有关。故在安装外固定时需严格操作，术后注意外固定形状及下地活动的程度，术后早期发现是降低此类并发症的关键。发现轴线偏移后可行外固定调整，调整失败或者不处理，待搬运结束后行手术调整。也有学者尝试在髓内固定的基础上行骨搬运。刘彬等[41]关于17 例骨缺损患者采用Ilizarov 骨搬移联合髓内导针技术治疗结果表明，与其他研究相比在保持下肢力线方面具有明显的优势。Bas等[42]的回顾性研究也表明，髓内钉骨转移治疗骨缺损具有并发症低、康复快等优势。