中医药调控相关信号通路治疗血管性痴呆的研究概述

2022-06-23周娇娇张青萍吴成挺李果何业辉吴鹏

中医药学报 2022年6期

周娇娇，张青萍，吴成挺，李果，何业辉，吴鹏

(1.广西中医药大学，广西南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁 530023)

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由于脑卒中各种相关因素(缺血、缺氧、出血等)导致脑组织低灌注及损伤，进而形成以轻度认知、记忆、行为障碍到痴呆不同程度的临床综合征[1-2]。VD继阿尔茨海默病之后，成为威胁高龄、有脑卒中病史人群的第二大痴呆类型[3]，其约占痴呆患者的15%～20%[4]。随着人口老龄化加快，VD已成为我国中老年人群的常见病、多发病，预估到2050年，VD患者数量增长翻3倍[5-6]。VD在中医学中称为“痴呆”“呆病”“善忘”，属于中医脑病范畴，为本虚标实之病。其发病多因五脏功能失调，气、火、痰、瘀等病邪侵袭脏腑，上扰清窍，或肾精亏虚，髓海失充，脑失所养所致。中医认为痴呆的发病机制以痰、瘀、虚为主，《石室秘录》载有：“痰气最盛，呆气最深”，《景岳全书》提出“凡心有久瘀血，亦令健忘”，《医学心悟》亦载：“肾主智，肾虚则智不足”。中药治疗痴呆历史悠久，检索中药治疗痴呆相关文献，发现以化痰开窍、活血祛瘀、补肾益精药或方为主。

中医药具有多有效成分、多作用靶点、多干涉途径等优势，很多研究显示，中医药通过抑制炎症反应、调节氧化应激反应、抑制细胞凋亡等途径干预VD疾病的发生发展，近年来，中医药防治VD的作用机制相关研究越来越多，但总结中药干预对VD传导通路的影响较少，通过检索知网、万方、PubMed等数据库发现，中医药治疗VD的可能相关信号通路主要有SIRT1/NF-κB、Nrf2/HO-1、JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK等。本文对中医药调控相关信号通路治疗VD进行系统概述，以期为深入研究中医药治疗VD提供新思路。

1 SIRT1/NF-κB信号通路

1.1 SIRT1/NF-κB信号通路与VD的关系

神经炎症是中枢神经系统的免疫应答反应，参与VD发病的全过程，VD的发生、发展和脑组织低流量灌注密切相关[7]，脑组织灌注低易出现缺血缺氧，缺血缺氧可促使胶质细胞活化增加，神经细胞内钙累积，氧自由基及炎性因子释放，进而加重神经元损伤，引起脑组织退行性变，导致学习记忆力降低，最终发展为意识障碍或痴呆。SIRT1(沉默信息调节因子-1)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶之一，NF-κB(细胞核因子-κB)是重要的炎症反应因子，当脑组织缺血缺氧时，SIRT1 可促使其下游因子NF-κB的亚单位RelA/p65活化，从而抑制转录及减少炎症因子产生，使炎症引起的神经细胞损伤减少[8-9]，进而发挥神经元保护作用。

1.2 中医药调控SIRT1/NF-κB信号通路治疗VD

雷公藤具有活血消肿、通络止痛之效，雷公藤甲素为雷公藤的主要组成成分之一，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等作用[10-11]。姚鹏等[12]研究显示，雷公藤甲素对VD大鼠海马区神经元退变、氧化应激反应及认知功能均有显著改善作用，并能促进海马区SIRT1、IκBα、SOD(超氧化物歧化酶)蛋白表达水平相对升高，使血清IL-6含量及NF-κB与caspase3蛋白水平减低，提示雷公藤甲素有抗VD的作用。何首乌二苯乙烯苷是何首乌中的一种多酚活性成分，许多研究证实其具有抗氧化、抗炎、保护神经的作用[13]。王婷[14]进行动物实验得出，何首乌二苯乙烯苷可增强SIRT1 活性，进而使核转录因子NF-κB的活化受到抑制，减少下游iNOS蛋白基因表达，减轻脑组织细胞凋亡及脑缺血再灌注损伤。易亚乔等[15]研究证实加味脑泰方可上调大鼠神经细胞内SIRT1、IκBα，降低NF-κB蛋白表达量(P<0.05)，使大鼠树突棘、神经元关系网络受损得到明显改善，说明加味脑泰方可通过干预SIRT1/NF-κB 信号通路来发挥H/R(缺氧/复氧)受损海马神经元的保护作用。

2 Nrf2/HO-1信号通路

2.1 Nrf2/HO-1信号通路与VD的关系

氧化应激在VD发生发展过程中至关重要，Nrf2(核转录因子E2相关因子2)/HO-1(血红素加氧酶1)传导通路在机体对抗氧化应激反应中发挥重要作用[16]，Nrf2是体内的一种核转录因子，HO-1是Nrf2下游酶，在氧化应激反应下，Nrf2被激活发生核转入并结合ARE(抗氧化反应元件)后，从而启动下游抗氧化酶、抗氧化蛋白等转录表达，如 HO-1、CAT(过氧化氢酶)、SOD、NQO-1(醌氧化还原酶-1)等，催化降解Heme(血红素)、NO(一氧化氮)等[17]，减轻氧化应激损伤，提高机体细胞抗氧化应激能力，进而发挥神经细胞保护作用[18]。

2.2 中医药调控Nrf2/HO-1信号通路治疗VD

灯盏花有解表、消炎止痛之效，灯盏花素是灯盏花的活性成分之一，具有抗氧化活性作用[19]。房娉平等[20]研究证实，灯盏花素能上调Nrf2、HO-1与mRNA蛋白表达，提高VD大鼠海马区SOD、CAT等抗氧化酶活性，降低其MDA(丙二醛)含量，从而说明灯盏花素可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制VD大鼠海马区氧化应激损伤，从而改善VD大鼠海马区病理改变，提高VD大鼠学习记忆功能。李琨等[21]建立VD大鼠模型实验，结果显示，经中、高剂量参麻益智方干预后，大鼠海马组织Nrf2、HO-1 mRNA表达提高，小胶质细胞活化减少，提示参麻益智方可能通过激活Nrf2/HO-1传导通路发挥抗氧化应激、抗炎症反应作用，进而改善VD大鼠记忆力。胡久略等[22]利用温肾醒脑方干预VD大鼠发现，温肾醒脑方可下调脑组织MDA、AchE(乙酰胆碱酯酶)，上调脑组织SOD、ChAT(胆碱乙酞转移酶)及海马组织Nrf2、HO-1、NQO1表达水平；还可上调血清SOD，下调血清MDA、TNF-α与IL-1β，说明其可促进Nrf2-HO-1/ NQO1激活，调节脑内和血清炎症介子与氧自由基代谢，改善神经损伤，保护脑组织。顾媛媛等[23]研究发现，益气活血方可上调脑内T-SOD、GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶)含量与HO-1、Nrf2蛋白水平，提高LDH(乳酸脱氢酶)与ATP酶(涉及Ca2+-Mg2+-ATP、Na+-K+-ATP与总ATP)活性，下调脑内MDA，促进脑细胞能量代谢，减少自由基产生，减轻氧化损伤，从而改善脑功能。

3 JAK/STAT信号通路

3.1 JAK/STAT信号通路与VD的关系

脑组织缺血后引起的再灌注损伤作用机制十分复杂，主要涉及细胞凋亡、细胞内钙超载、炎症反应等多种生理活动，其中细胞凋亡是导致脑组织缺血再灌注损伤的关键因素[24]，JAK-STAT(酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子)信号通路参与神经细胞增殖、分化、凋亡、细胞信号传导等过程，与VD发病密切相关。JAK/STAT信号通路可被TNF(肿瘤坏死因子)、IL(白介素)、IFN(干扰素)等多种细胞因子激活，Jak经细胞因子刺激后激活，从而促使STAT活化，活化后的STAT进入细胞核后亦可调控IL炎症介质、γ-干扰素诱导多种细胞因子的表达[25-27]。同时，JAK/STAT信号通路主要受细胞因子信号抑制因子、活化STAT的蛋白抑制剂和蛋白酪氨酸磷酸酶这三种负性因子调节[28]，其在神经细胞整个凋亡和炎性反应过程中发挥重要作用。

3.2 中医药调控JAK/STAT信号通路治疗VD

红景天有活血益气之功效，红景天苷是红景天的重要组成成分，具有抗炎、抗氧化、神经细胞保护等作用[29]。盛明等[30]实验研究发现，经红景天苷干预后，大鼠神经细胞内Bcl-2 mRNA与p-STAT3、p-JAK2蛋白表达水平下降，神经细胞凋亡明显减少，说明红景天苷有抗神经元凋亡的作用，该作用可能与下调JAK2/STAT3通路相关。葛根有清热解毒、解肌退热之功，葛根素是从葛根分离出来的有效活性成分，其在中枢神经系统的抗炎、抗氧化作用已被证实[31-32]。于晓岚等[33]研究显示，葛根素能够下调大鼠脑内的HMGB1(高速泳动族蛋白1)、IL-1β、IL-6、TNF-α含量及STAT3、Jak2的蛋白表达水平，上调SOD、GPx的含量，证实葛根素可以抑制Jak2/STAT3传导通路的激活在脑组织中发挥抗凋亡、抗炎及抗氧化应激作用。白及具有消肿、收敛止血之功，白及多糖是其主要组成成分之一，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理作用[34]。魏小于等[35]利用白及多糖干预大鼠模型发现，白及多糖能使脑组织中IL-18 、IL-6、IL-1β含量降低及p-JAK2与p-STAT3 的蛋白水平下调，说明其可通过抑制JAK2/STAT3信号通路进而抑制神经细胞凋亡与炎症反应，最终发挥脑保护作用。潘宋斌等[36]通过动物实验得出，黄角颗粒可下调脑内p-JAK2和p-STAT3表达水平，减少脑组织细胞凋亡和病理损伤。周颖璨等[37]实验观察发现，活血荣络方能够使JAK2、STAT3 的蛋白表达水平降低，抑制神经元凋亡，促进各项神经功能恢复。

4 PI3K/Akt信号通路

4.1 PI3K/Akt信号通路与VD的关系

PI3K/Akt(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶)信号通路参与神经细胞的生长、代谢与凋亡，是经典的促增殖、抗凋亡的信号通路[38]。PI3K是一种脂质激酶，AKT是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶的一种，激活PI3K可促使其下游激酶AKT从细胞质转移到细胞膜，发生磷酸化，磷酸化的Akt依次调节下游各种靶点蛋白mTOR 、Bad、GSK3β等[39-40]，从而介导神经细胞自噬、增殖和凋亡。由此可见，激活PI3K/Akt传导通路是防治海马区神经元凋亡的关键通路，在VD的发生、发展过程中发挥重要作用。

4.2 中医药调控PI3K/Akt信号通路治疗VD

丹参具有活血祛瘀之功，丹参素是丹参的活性成分之一，现代药理学研究发现，丹参素具有改善血液循环、增强机体免疫、抗氧化应激等作用[41]。祁敏芳等[42]利用丹参素干预VD模型小鼠发现，丹参素能下调脑损伤相关因子S-100β、NSE，上调脑组织蛋白PI3K、Akt表达，改善VD脑损伤与认知障碍。张杰等[43]进行VD模型大鼠实验，结果发现，补肾通络方可通过激活PI3K/Akt/mTOR自噬信号通路，上调大鼠PI3K、Akt、mTOR、SYP(突触素)蛋白表达，下调APP(淀粉样前体蛋白)表达，改善海马区神经元突触可塑性，增加树突棘密度，使得VD大鼠学习记忆能力得到改善，从而达到治疗VD的目的。高玲等[44]通过建立VD大鼠模型进行研究，结果表明，经益髓解毒方干预后，可降低海马组织Bad mRNA、Bad，升高Akt mRNA与Akt、p-Akt(P<0.05)，使大鼠海马区CA1神经元细胞与超微结构得到改善，学习记忆能力得以提高，进一步证实益髓解毒方可激活PI3K/Akt/Bad发挥抗细胞凋亡的神经元保护作用。付颖等[45]研究发现，芎归不忘散能够激活 PI3K/AKT传导通路，使p-PI3K、p-AKT的蛋白表达水平升高，ATP、能荷含量增加，ADP、AMP含量变化不明显，进而改善VD大鼠脑能量代谢及学习记忆功能障碍。

5 MAPK信号通路

5.1 MAPK信号通路与VD的关系

MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路参与细胞的生长、分化、凋亡、炎症反应等[46]，MAPK是突触兴奋的活化剂，对认知障碍产生一定的影响。MAPK信号传导通路通过三级激酶级联，将细胞外信号传至胞内，然后通过MAPK经典通路、JNK/MAPK、ERK5/MAPK及p38 MAPK 4条通路激活下游一系列靶点[47]。其中p38 MAPK信号通路与脑缺血再灌注神经元损伤有着密切关系，VD发生时使得P38MAPK激活，通过抑制P38MAPK传导通路能有效减少因神经细胞缺血再灌注损伤而导致的凋亡。

5.2 中医药调控MAPK信号通路治疗VD

银杏叶有活血化瘀、通络止痛的功效，银杏叶提取物是提取干燥银杏树叶的药物成分，其具有清除自由基、抗氧化、调节血管活性、改善脑缺血等作用[48]。杨申等[49]运用银杏叶提取物干预VD大鼠模型，发现银杏叶提取物可使大鼠海马区p38MAPK、Caspase-3表达水平下调，进而减少神经元凋亡，说明银杏叶提取物可能通过抑制p38MAPK信号通路发挥治疗VD作用。秦鹏飞等[50]进行VD模型大鼠实验，结果发现，小檗碱能够抑制大鼠脑海马组织P38MAPK、MCP-1蛋白表达水平，减轻海马区脑损伤，保护海马神经元，从而改善VD大鼠学习记忆障碍。梁迎春等[51]实验研究观察发现，经养血清脑颗粒治疗后，VD大鼠海马CA1区p38MAPK磷酸化表达下调，细胞凋亡减少，表明养血清脑颗粒很可能通过抑制p38MAPK传导通路，减少p38MAPK磷酸化发生，从而保护海马区神经细胞。