部分喉切除术患者使用羟考酮与吗啡静脉自控镇痛的有效性和安全性比较

秦敏菊 李卫星 张 成 陈 静 李文献

部分喉切除术是治疗喉癌的主要外科手段，接受部分喉切除术的患者术后早期疼痛程度较高[1]。由于喉切除术后患者不能发声，与医护人员间的交流不畅，对患者疼痛程度的判定存在较大的困难，医师难以制订较好的镇痛方案，导致对此类患者的镇痛治疗不充分[2]，影响其术后恢复。羟考酮是半合成的阿片类药物，是广泛应用于临床镇痛的阿片类药物之一[3]，可以治疗内脏痛[4]。已有研究[5-7]证实，羟考酮用于下腹部手术后的镇痛效果较好。咽喉部的自主神经系统丰富，将羟考酮用于部分喉切除术后患者自控镇痛(patient-controlled analgesia，PCA)，可显示其在内脏痛治疗方面的优势。本研究基于此设想，采用前瞻、随机、双盲对照研究，比较羟考酮与吗啡在术后患者PCA的药物用量、不良反应发生率、对睡眠质量的影响和患者满意度方面的差异，旨在评估羟考酮用于喉癌部分喉切除术后PCA的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年2月—2020年12月间在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院择期行全身麻醉下部分喉切除术的男性喉癌患者100例，年龄范围20～69岁，平均年龄为(59.0±6.8)岁，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级。采用随机数字表法将患者分为羟考酮组和吗啡组，每组各50例。排除标准：有高血压、冠心病史，正在服用β受体阻滞剂，近期使用NSAID或阿片类镇痛药，有术后恶心、呕吐史，有睡眠障碍史，对麻醉药物过敏。本研究经医院伦理委员会审核并批准(批准号为2015042)，并在中国临床试验中心注册(注册号为ChiCTR-IPR-16007903)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 配置术后PCA泵的药液总量为80 mL。羟考酮组的药物为盐酸羟考酮注射液[萌蒂(中国)制药有限公司分装，英国Hamol Limited公司生产]40 mg+0.9%氯化钠溶液共80 mL(质量浓度0.5 mg/mL)，吗啡组的药物为盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药厂)40 mg+0.9%氯化钠溶液共80 mL(质量浓度0.5 mg/mL)。液袋以编号标记，患者及术前、术后访视者均不知晓分组情况。术前1天，由专门负责访视的麻醉科医师告知患者并签署知情同意书。手术当日，所有患者均予静脉注射丙泊酚3 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg麻醉诱导后，行气管插管。术中予吸入七氟醚[0.9～1.1最低肺泡有效浓度(minimal alveolar concentration，MAC)]复合静脉注射瑞芬太尼[0.05～0.25 μg/(kg·min)]维持麻醉。所有患者术中于喉部断离时追加静脉注射舒芬太尼0.1 μg/kg。手术结束前30 min，羟考酮组予静脉注射羟考酮0.05 μg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg；吗啡组予静脉注射吗啡0.05 μg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg。术毕将患者送入麻醉后恢复室(post anesthesia care unit，PACU)，即开启PCA泵[(中国)江苏爱朋医疗科技股份有限公司]，确认其恢复自主呼吸(呼吸频率>8次/min，潮气量>6 mL/kg)后拔除气管导管。设置PCA泵参数：背景剂量0.1 mL/h，单次量3 mL，锁定时间10 min。

1.3 观察指标 记录两组患者的一般资料(包括年龄、体重、BMI)和手术情况(包括手术时间、术中失血量、术中补液量)。记录患者术后苏醒即刻，术后30 min，术后2、4、12、24 h静息和吞咽时的疼痛VAS评分，术后24 h内患者的PCA药物使用量、不良反应(包括恶心、皮肤瘙痒、尿潴留)发生情况、术日夜间睡眠质量，以及术后24 h内镇痛治疗满意率。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料和手术情况比较 羟考酮组和吗啡组各有1例患者术中改行全喉切除术，退出本次研究。羟考酮组和吗啡组间患者的年龄、体重、BMI、手术时间、术中失血量、术中补液量的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般情况及手术情况的比较

2.2 两组患者术后各时间点静息和吞咽时疼痛VAS评分比较 两组患者术后苏醒即刻的疼痛VAS评分均为1(1.0,1.0)分。羟考酮组患者术后30 min和术后2、4、12、24 h吞咽时疼痛VAS评分均显著低于吗啡组同时间点(P值均<0.05)；两组间术后各时间点静息时疼痛VAS评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 两组患者术后各时间点静息和吞咽时疼痛VAS评分的比较 [N=49，M(P25,P75)，分]

2.3 两组患者术后24 h内PCA药物使用量比较 羟考酮组术后24 h内PCA药物使用量为(31.9±4.4) mL，显著低于吗啡组的(35.5±3.6) mL(P<0.05)。

2.4 两组患者术后24 h内不良反应发生率比较 羟考酮组患者术后24 h内皮肤瘙痒发生率为28.6%(14/49)，显著低于吗啡组的69.4%(34/49，P<0.05)。羟考酮组患者术后24 h内恶心、尿潴留发生率分别为57.1%(28/49)、36.7%(18/49)，吗啡组分别为67.3%(33/49)、55.1%(27/49)，两组间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.5 两组患者术日夜间睡眠质量及术后镇痛治疗满意率比较 两组间患者术日夜间睡眠质量的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。羟考酮组患者术后镇痛治疗不满意率显著低于吗啡组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者术日夜间睡眠质量及术后镇痛治疗满意率比较 [N=49，n(%)]

3 讨 论

头颈部肿瘤术后加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的要点为良好的镇痛[8]。部分喉切除术后早期手术部位的疼痛明显，由气道解剖改变和呼吸气流改道导致的明显不适，以及术后患者暂时丧失语言功能，使得医患之间的沟通不畅，常常造成部分喉切除术后镇痛效果欠佳[2]，严重影响患者术后恢复。羟考酮为半合成的阿片类受体激动剂，其作为镇痛药已在临床应用超过百年[9]。前期研究[6-7，10-11]结果显示，羟考酮用于术后镇痛的效果较好，但研究多针对行胸腹部手术的患者，缺乏羟考酮用于部分喉切除术后镇痛治疗的效果评估。

本研究中，PCA的参数设定弱化了背景剂量(仅为0.1 mL/h)，是基于羟考酮及吗啡的起效时间较快的特点[12]，可及时获得镇痛效果，并能体现PCA的按需化和个体化。此外，本研究选用吗啡作为羟考酮的对比药物，是由于静脉注射羟考酮与吗啡的镇痛效果相当，在评价阿片类镇痛药的有效性和安全性时，吗啡常被作为镇痛药物研究中的金标准[13]。

本研究结果显示，羟考酮组术后24 h内的PCA药物使用量显著少于吗啡组，术后30 min和术后2、4、12、24 h吞咽时疼痛VAS评分均显著低于吗啡组同时间点，术后24 h内患者的皮肤瘙痒发生率显著低于吗啡组，术后镇痛治疗不满意率显著低于吗啡组；两组间术后各时间点静息时疼痛VAS评分，以及术日夜间睡眠质量的差异均无统计学意义。上述结果表明，羟考酮用于部分喉切除术后PCA具有良好的有效性和安全性。

本研究中，羟考酮组术后24 h的PCA药物用量显著少于吗啡，可能与羟考酮可有效治疗内脏痛有关[14-16]。咽喉部自主神经分布密集[17-18]，在部分喉切除术后，患者除了因气道重建，呼吸气流改道造成疼痛外，还有由机械牵拉造成的不适，这些特征与内脏痛相似。部分喉切除术后，患者需要早期恢复咽反射，及时清理分泌物，并锻炼吞咽功能[19]，以期达到更好的ERAS效果[8]。本研究中，两组间静息时疼痛VAS评分的差异无统计学意义，但羟考酮组术后30 min和术后2、4、12、24 h吞咽时的疼痛VAS评分均显著低于吗啡组；该结果进一步证实羟考酮对机械刺激牵拉反射造成的不适有较好的治疗效果，能确保患者术后进行早期吞咽训练时有较好的镇痛效果和更舒适的体验；表明羟考酮在部分喉切除术后PCA中具有优势。

本研究关注的阿片类药物相关不良反应有恶心、皮肤瘙痒、尿潴留。由于镇痛泵设置参数量较小，且为PCA，未考虑发生过度镇静的可能。此外，部分喉切除术后已建立稳定、通畅的气道，结合临床经验，未考虑发生呼吸抑制的可能。本研究结果显示，羟考酮组患者皮肤瘙痒的发生率显著低于吗啡组，可能与羟考酮不会导致组胺释放的药理特性有关[4]。

本研究结果显示，羟考酮组与吗啡组患者术日夜间睡眠质量的差异均无统计学意义，睡眠质量差的患者所占比例较小(羟考酮组16.3%，吗啡组24.5%)。这可能得益于两种药物较强的镇痛效果，以及合理的PCA参数设置。羟考酮组术后镇痛治疗不满意率显著低于吗啡组，这与羟考酮组较好的镇痛效果及较少的不良反应有关。

此外，多项研究[20-21]结果表明，羟考酮的免疫抑制作用弱，引起的炎症反应轻。肿瘤患者术后的治疗药物，需要选用免疫抑制作用较弱的药物，以避免肿瘤复发或转移。因此，羟考酮用于因喉癌行部分喉切除术的患者术后镇痛，具有减轻免疫抑制的优势。

本研究存在的不足之处：①疼痛VAS评分是患者的主观评分，与其认知程度和心理状态有关，虽然术前的充分宣教能减少此类影响，但仍缺少客观指标；②本研究初步验证羟考酮的有效性和安全性，仅对羟考酮与金标准药物吗啡进行比较，未与其他阿片类药物进行比较；③因部分喉切除术后24 h是疼痛最为严重的时间段，本研究观察时间为术后24 h，未行更长时间的观察比较。

综上所述，羟考酮用于部分喉切除术后PCA治疗安全、有效，与吗啡相比，羟考酮的PCA药物使用量更少，术后吞咽时的镇痛效果更佳，有利于患者早期恢复咽喉肌肉活动，进行吞咽和呼吸训练。