靶向阿片受体在肿瘤治疗中的现状与未来

2022-06-22陈万坤顾佳慧缪长虹

上海医学 2022年3期

陈万坤顾佳慧蒋怡张浩缪长虹

肿瘤作为全球第2大死因，严重威胁着人类健康。随着对肿瘤研究的不断深入，学者总结了肿瘤发生、发展的重要生物学特征[1]：维持增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、诱导血管生成、激活侵袭和转移、细胞能量代谢调节异常、免疫逃逸、促进炎症反应、基因组不稳定及突变等。目前，肿瘤治疗已从手术治疗、放射治疗(简称放疗)、化学治疗(简称化疗)等传统治疗向精准医疗方向发展，包括靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗在内的综合治疗策略日益受到关注。手术切除仍是治疗实体肿瘤的主要方法；但有研究[2-3]指出，手术操作及围手术期应激可能促进患者体内残余肿瘤细胞播散，亦可通过抑制抗肿瘤的免疫功能，扰乱神经内分泌系统，致使机体代谢功能障碍，导致肿瘤局部复发甚至远处转移。因此，优化肿瘤治疗关键时间窗的围手术期麻醉综合策略，或可改善肿瘤患者的远期预后[1]。阿片类药物，作为治疗疼痛的主要药物，其应用贯穿于围手术期及术后慢性疼痛治疗。目前的研究普遍认为，大剂量阿片类药物的应用与肿瘤患者远期不良预后相关，故阿片类药物或可成为肿瘤靶向治疗的新着力点。此外，阿片类药物已被证实存在呼吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、便秘、肌肉僵硬、肌阵挛和惊厥等诸多不良反应，患者还可因为长期或大剂量应用相关药物出现爆发痛或“封顶效应”，甚至出现躯体或精神依赖(成瘾)症状。因此，临床综合多种手段，如联合硬膜外阻滞、神经阻滞、癌痛三阶梯止痛治疗等，以期在保证患者舒适和安全的基础上，减少阿片类药物用量；甚至有学者开始探索无阿片类药物的围手术期麻醉管理方案。但阿片类药物在某些重度疼痛的治疗过程中仍不可替代，因此需根据患者自身特点精准设计手术麻醉、术后镇痛及癌痛管理的个体化方案。

1 μ型阿片受体(MOR)

阿片类药物是治疗各类急慢性疼痛的主要药物，作用于机体的阿片受体。阿片受体为一类广泛分布的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCR)，包括MOR、κ型阿片受体(KOR)和δ型阿片受体(DOR)等，每种受体可分为不同亚型。其中，MOR广泛分布于纹状体、海马、前额叶皮质、伏隔核等脑区，除控制疼痛和成瘾外，MOR还参与情绪调节、行为变化和精神症状的发生[4]。除神经系统外，MOR也表达于体内各类细胞，如上皮细胞和多种免疫细胞。阿片受体可被内源性肽类物质如内啡肽、脑啡肽和强啡肽激活，也可被外源性的其他合成或半合成小分子配体触发。

2 MOR影响肿瘤进展的作用机制

2.1 MOR与肿瘤进展近年的研究[5]结果表明，MOR表达于多种肿瘤细胞中，且该受体表达水平与肿瘤预后显著相关。例如，MOR的高表达促进了结、直肠癌细胞的增殖、黏附、迁移和肿瘤的发生，而抑制MOR则延缓了结、直肠肿瘤的进展。研究[5]显示，阿片类药物可通过激活MOR参与肿瘤的恶性进展，且长期应用阿片类药物可上调肿瘤细胞中的MOR水平，促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和耐药的发生。但其他研究显示，使用阿片类药物可以抑制肿瘤细胞的增殖、分化，延缓肿瘤进展，改善治疗效果。上述相悖的研究结论，可能源于研究中涉及的细胞类型、药物类别、用药剂量及给药时间的差异。此外，MOR在细胞中的分布位置决定着肿瘤的发生、发展。例如，对于食管鳞状细胞癌(ESCC)，肿瘤细胞的淋巴结转移率只与该细胞细胞质中MOR表达水平相关，而与细胞核或细胞膜MOR的表达水平无显著相关性[6]。

2.2 MOR与肿瘤血管生成血管生成是肿瘤生长和血源性转移的关键阶段，其受到多种机制的调控。作为肿瘤发生、发展的关键环节，MOR影响肿瘤血管生成的机制受到越来越多的关注。应用阿片类药物可上调肿瘤细胞的血管内皮生长因子(VEGF)水平，刺激微血管内皮细胞(ECs)，介导内皮干细胞的募集，并最终促进血管生成[7]。另一项研究[8]发现，吗啡参与细胞因子和P物质的分泌、肥大细胞的激活，从而促进实验小鼠肿瘤血管和淋巴管的生成。然而，也有研究[9]显示，吗啡可通过上调MOR表达来促进NO的释放，增加细胞内活性氧(ROS)的产生，降低线粒体膜电位，从而促进血管ECs的凋亡。

2.3 MOR、阿片类药物与免疫系统免疫系统可识别并及时清除肿瘤细胞表达的非自身抗原，从而延缓肿瘤的恶性进程。阿片类药物可影响免疫系统的多个部分，包括自然杀伤(NK)细胞的活性，T和B淋巴细胞对有丝分裂原的反应，抗体的形成和分泌，中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用及细胞因子的表达，其显著的免疫抑制作用加速了肿瘤的恶性进展。

有研究[10]发现，对大鼠脑内注射吗啡至导水管周围灰质(与疼痛感觉有关)可抑制NK细胞活性，而干预其他脑区并未发现类似现象；该结果表明，吗啡通过基于导水管周围灰质的中心通路发挥作用。暴露于吗啡之前，采用阿片受体拮抗剂纳洛酮预处理小鼠NK细胞，其细胞毒性与未经处理的NK细胞并无显著差异。此外，包括巨噬细胞、多形核细胞、NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和髓系细胞等在内的多种免疫细胞均被发现有MOR表达。阿片类药物可减少免疫细胞浸润至肿瘤微环境中的数量，抑制抗体的产生、炎症细胞因子的分泌及巨噬细胞的趋化和吞噬作用，促进巨噬细胞凋亡和分子黏附，从而破坏宿主防御屏障[11]。因此，阿片类药物对免疫细胞具有直接作用。同时，MOR还通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)间接影响免疫功能。短期应用阿片类药物可引起促肾上腺皮质激素水平升高，而长期给药则会抑制HPA，引起肾上腺皮质功能障碍和免疫抑制[12]。

2.4 MOR、阿片类药物与肿瘤炎症反应炎症反应是一种对伤害性刺激的复杂性生物反应。炎症反应与肿瘤恶化密切相关的观点已被广泛接受。活化的炎症细胞可释放多种炎症介质和炎症因子，如IL-2、IL-6和TNF-α，将肿瘤微环境转化为更适合肿瘤恶性生长的状态。通过调节炎症反应，阿片类药物可间接促进肿瘤细胞的增殖和转移。阿片类药物能刺激肥大细胞的活化，引起炎症细胞因子、神经肽(如P物质和胰蛋白酶)的释放。在乳腺癌中，吗啡可呈时间依赖性和浓度依赖性地抑制基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的产生[13]，而MMP可参与基质降解、胚胎发生、血管生成、伤口愈合、肿瘤进展和组织重塑等重要的病理生理学过程。吗啡通过抑制小鼠IL-4的释放和巨噬细胞的活性促进肿瘤进展。阿片类药物也可影响NO的产生，进而调节肿瘤微环境[14]。在肿瘤细胞和其他一些细胞(如内皮细胞和神经元)中，吗啡诱导NO产生，以影响MOR激活后的肿瘤进展。低浓度的NO可上调MMP-9，导致肿瘤进展，而高浓度的NO则可抑制该进程[14]。相关研究表明，给药剂量和给药时间也会影响研究结果，长期或大剂量应用吗啡或可延缓肿瘤的进展；相反，短期或小剂量应用吗啡则可能促进肿瘤的进展。

3 MOR、阿片类药物和临床研究

目前已有一些研究开始关注MOR和阿片类药物对肿瘤患者预后的影响。例如，与邻近正常组织相比，喉鳞状细胞癌(LSCC)组织中MOR的表达水平明显升高，且MOR的高表达与患者术后1、3和5年的总生存期(OS)缩短显著相关[15]。在低级别(G1和G2期)或早期(T1和T2期)肿瘤患者中，MOR表达水平通常较低，而肿瘤组织中MOR表达水平较高的患者预后相对较差。一项回顾性分析研究[16]显示，MOR的表达水平是影响前列腺癌患者无进展生存期(PFS)和OS的独立相关因素，MOR表达水平较基线水平每升高1%，患者肿瘤进展或死亡的比例分别增高65%和55%。此外，与MOR高表达的患者相比，低表达患者的中位生存时间更长。但由于目前临床相关研究多为回顾性分析，故对于减少阿片类药物的应用或剂量是否可以降低肿瘤复发风险的结论，尚缺乏强效研究证据支持[17]。

4 阿片类药物节俭策略

阿片类药物节俭策略的定义为在围手术期，联合神经阻滞、硬膜外阻滞等多模式镇痛技术或药物，在最短时间内使用最低剂量阿片类药物的策略。其目的在于减少阿片类药物的用量以减轻其不良反应。其中，无阿片麻醉(opioid-free anesthesia, OFA)是阿片类药物节俭策略的特殊形式。有赖于区域阻滞技术的成熟和其他镇痛药物的研发，OFA已成功地应用于一些存在阿片类药物使用禁忌证的特定患者中，包括存在严重恶心和呕吐、接受戒毒治疗的患者。

4.1 联合神经阻滞随着超声局部定位技术的日益成熟，神经阻滞的应用更加广泛。通过向支配手术部位的神经周围注射局部麻醉(简称局麻)药物，阻滞神经冲动的传导，产生镇痛效果。神经阻滞的应用可极大地减少临床镇痛药物的应用，降低阿片类药物不良反应发生率和潜在的成瘾风险。同时，神经阻滞可降低医疗费用，减轻患者经济负担。但神经阻滞有一定的局限性，可能存在神经损伤和局麻药物中毒风险，需仔细评估后由经验丰富的麻醉科医师实施。

4.2 联合椎管内麻醉联合椎管内麻醉为通过将局麻药或微量阿片类药物注入椎管的蛛网膜下腔或硬膜外腔阻滞该部位的脊神经根，进而对该神经根支配的相应区域产生麻醉作用。根据药物注入位置的不同，椎管内麻醉可分为蛛网膜下腔麻醉、硬膜外麻醉、腰硬联合麻醉、骶管麻醉等。根据镇痛持续时间的不同，椎管内麻醉又可分为单次阻滞和连续阻滞，后者通过向椎管内置入导管，连续向椎管内输注药物，可保证镇痛平面持续稳定；还可通过镇痛泵的参数设置实现更趋个体化的术后患者自控镇痛，药物用量更趋合理。大量研究证实，成功实施的椎管内麻醉镇痛效果确切，可显著减少阿片类药物用量。晚期癌痛患者需长期、极大剂量摄入吗啡方可缓解持续、剧烈的疼痛，药物不良反应明显，且易产生耐药。鞘内吗啡泵是一种埋入皮下装有吗啡的电子泵，通过硅胶导管将药物直接注入脊髓蛛网膜下腔，可有效减少晚期癌痛患者的阿片类药物用量，极大改善患者的生活质量。但由于椎管内操作存在一定禁忌证，且一旦发生椎管内并发症则后果严重，还可能出现围手术期不可控的低血压，故需要经验丰富的麻醉科医师仔细评估后方可实施。

4.3 联合局部浸润麻醉由于肿瘤外科手术的刺激较大，大部分患者术后均有不同程度的切口痛，其中相当一部分患者需要通过额外使用镇痛药物来缓解疼痛。局部浸润麻醉为沿手术切口分层注射局麻药物，以阻滞切口局部组织神经末梢，有效减轻术后切口疼痛的程度和降低术后严重疼痛的发生率。但局部浸润麻醉只可缓解手术切口局部疼痛，对内脏痛等的缓解效果不显著，需联合应用其他镇痛方式。

4.4 镇痛药物和镇痛辅助药物如前所述，阿片类药物的作用靶点主要包括MOR、KOR和DOR。根据作用靶点和强度的不同，选择不同的阿片类药物可减少药物用量和不良反应的发生。联合使用阿片类药物与非阿片类药物，可通过多种机制协同调节疼痛传导，从而增强镇痛效果，减少阿片类药物用量和相关不良反应的发生。根据癌痛三阶梯止痛方案，NSAID和弱阿片类药物可与强阿片类药物协同应用。阿片类药物对术后静息痛的镇痛效果明显，而NSAID可有效缓解运动痛。此外，除围手术期麻醉镇静外，右美托咪定还可通过中枢抗伤害作用辅助镇痛(可能与激动脊髓背角和蓝斑的α2受体有关)。术中静脉泵注利多卡因也可产生辅助镇痛和抗炎作用。