羟考酮在妇产科手术围术期镇痛中的应用进展

范家英，吴文峰，黄洁贞

1广州医科大学附属肿瘤医院，广东广州 510000；2广州市妇女儿童医疗中心

随着妇产科手术数量逐年增加，术后疼痛仍严重损害患者的身心健康，影响患者术后的生活质量，如何做好妇产科手术围术期镇痛，减少妇产科患者的疼痛是一个亟需解决的问题。妇产科手术术后疼痛主要包括切口痛和内脏痛两种类型，疼痛形式有腹部持续疼痛和间断的绞痛。妇产科术后常用止痛药物有阿片类药物、非甾体类抗炎药和局部麻醉药[1]，镇痛效应主要集中于缓解围术期伤口疼痛，对抑制内脏痛的效果不理想。羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物，是目前临床上惟一的阿片类双受体激动剂，可同时激动μ和κ受体，主要作用机制是激动中枢神经系统以及外周平滑肌的μ受体和κ受体[2-6]。羟考酮可经主动转运方式通过血脑屏障进入中枢神经系统，给药后起效更迅速，达峰时间更短。羟考酮经肝脏代谢后主要生成去氧可酮和羟吗啡酮，两者仍具有较强的镇痛活性，主要通过肾脏排出，体内蓄积小，安全指数高[7-8]。羟考酮主要用于妇科术后镇痛，使用方式有超前镇痛、静脉自控镇痛和硬膜外镇痛。对于产科手术，羟考酮不仅用于术后镇痛还可完成术中分娩镇痛[9]。现就羟考酮在妇产科手术围术期镇痛中的应用进展情况综述如下。

1 羟考酮在妇科手术围术期镇痛中的应用

妇科手术根据手术方式主要分为微创腹腔镜和经腹开放两大类。虽然手术方式不一，但术后都可能存在中至重度疼痛，患者往往诉有无法定位的全腹不适感和或腰骶部胀痛，这种疼痛甚至会长期存在，转化为慢性疼痛，困扰着患者[9]。这种疼痛不适通常由牵拉、扭转、压迫内脏或肠道的扩张引起的，即内脏痛，若不及时控制可能会引起痛觉过敏。于腹腔镜手术而言，术中要求二氧化碳气腹提供足够的手术操作空间，术后更易出现肩部酸痛和膈下、腹部胀痛等非切口性疼痛，这种疼痛称为腹腔镜术后疼痛综合征，属中等疼痛[10]。因此，不管采用哪种手术方式，妇科术后镇痛需求都是不容忽视。传统的阿片类药物用于妇科术后镇痛效果并不理想且不良反应多。而羟考酮作为κ和μ双受体激动剂，兼具较多镇痛优势：①存在独特的内脏痛抑制效果，能有效缓解术后疼痛[5]。②术后呼吸抑制、恶心、呕吐、寒战发生率更低[11]，能提高患者身心舒适度，改善术后恢复质量。③稳定甚至促进肿瘤术后患者机体免疫功能恢复[12]。羟考酮镇痛可改善患者术后免疫功能，减轻炎症反应，对肿瘤切除术患者有利，尤其适用于妇科肿瘤患者的术后镇痛。随着肿瘤手术在妇科手术比例逐年增加，手术切除是主要的治疗方法，术后如何平衡镇痛和免疫功能保护也是临床难题之一。因此，在ERAS和机体功能保护指导思想下，羟考酮术后镇痛方案值得在妇科术后患者中推广。羟考酮用于妇科术后镇痛的方法包括超前镇痛、静脉自控镇痛(PCIA)、硬膜外镇痛[1]。

1.1 羟考酮在超前镇痛中的应用 超前镇痛是指在伤害性刺激作用于机体前采取干预措施，防止神经中枢及外周神经敏化，减轻或消除伤害引起的疼痛，从而达到增强术后镇痛或减轻术后疼痛的目的。超前镇痛时机通常在切皮或进行其他有创操作前。

超前使用羟考酮可降低术中应激反应和减轻术后内脏疼痛，从而减少术后阿片类药物消耗量[5]。一项研究发现，术前静脉注射0.1 mg/kg羟考酮对卵巢肿瘤腹腔镜切除术中血流动力学变化、术后疼痛及曲马多需求都有先发作用，预先静脉注射羟考酮是减少术中血流动力学效波动和术后疼痛的有效和安全方法[13]。为了进一步规范使用剂量，提高使用的安全性和有效性，彭春潮等[14]对比了术前30 min使用不同剂量羟考酮(0.05、0.1、0.15 mg/kg)对经腹子宫肌瘤剔除患者的影响。结果证实术前静脉注射羟考酮能有效缓解术后疼痛和减低术后血糖和皮质醇水平的结论，尤以0.1 mg/kg羟考酮效果最佳且不良反应最少。因此，妇科手术前静脉注射1 mg/kg羟考酮可作为临床镇痛方案的参考。

羟考酮超前用药还适用于短小手术的过渡性镇痛，如妇科日间手术宫腔镜检查和无痛人工流产术等。此类手术时间短，术中多采用单用丙泊酚或丙泊酚联用阿片类药物的静脉麻醉方式。若单独使用丙泊酚镇痛效果差，术中常常出现体动，影响术者操作，而大剂量用药则导致呼吸循环抑制与苏醒延迟。为了减少丙泊酚用量和不良反应，目前多采用丙泊酚复合阿片类镇痛药的方案。其中常用的阿片类药物有起效快、镇痛强的芬太尼或舒芬太尼，但阿片类镇痛的不良反应较明显，在日间手术使用中存在顾虑。羟考酮是一种新型双受体激活阿片类药物，因独特的优势被关注。研究者对149例日间人工流产术患者随机使用0.06、0.08 mg/kg羟考酮或者2 μg/kg芬太尼行超前镇痛，结果显示术后芬太尼组VAS评分明显高于羟考酮组[15]。羟考酮治疗术后宫缩痛优于芬太尼，镇痛时间长于芬太尼，且羟考酮的呼吸抑制更轻。对于手术时间短的妇科门诊手术而言，0.06 mg/kg羟考酮超前镇痛可能是一个更安全可靠的选择。仁达等[16]认为，与丙泊酚联用舒芬太尼镇痛组相比，0.1 mg/kg羟考酮组具有更优良的VAS镇痛评分与更小的术后不良反应发生率。丙泊酚联合羟考酮可有效安全用于无痛人工流产术。

1.2 羟考酮在静脉自控镇痛(PCIA)中的应用 PCIA因使用方便、剂量可控等优点成为临床上常见的一种镇痛方式。羟考酮作为一种具有抑制内脏痛优势的阿片类镇痛药，近来成为妇科术后PCIA的优先选择。

一项随机、双盲、前瞻性研究[17]对127例行腹腔镜子宫切除术患者术后镇痛进行了比较，受试者分别接受7.5 mg羟考酮或100 μg芬太尼的PCIA，对比两组术后的镇痛效果和不良反应。术后4、8 h，羟考酮组NRS评分明显低于芬太尼组(P<0.01)。结果显示与芬太尼相比，羟考酮在腹腔镜子宫切除后能提供更好的镇痛[21]。在另外一项随机、双盲对照试验中[18]，随机对124名腹腔镜妇科肿瘤切除术患者行等效剂量的舒芬太尼或羟考酮术后PCIA。发现二者都能提供足够的术后疼痛镇痛(NRS<4)，但羟考酮组患者阿片类药物的累积消耗量明显少于舒芬太尼，且患者满意度更高，术后恶心呕吐、头晕发生率更低。另一项研究则证明了羟考酮比地佐辛的镇痛效果更有效[19]。因此，羟考酮在妇科术后的镇痛效果是明确的，且镇痛效果较常用的阿片类药物芬太尼、舒芬太尼、地佐辛等更胜一筹。

在使用过程中，还需关注另一个问题即不同PCIA输注模式可能对镇痛效果产生影响。羟考酮PCIA输注模式包括：①背景输注+单次剂量；②单纯PCA；③定时减量持续输注。其中以去脂体重设置输注泵运行参数，羟考酮定时减量持续输注模式在腹腔镜宫颈癌根治术后镇痛更加合理，镇痛效果佳，不良反应少，患者满意度更高[20]。

1.3 羟考酮在硬膜外镇痛中的应用 羟考酮不仅限于静脉给药，还可在硬膜外使用，属于多模式镇痛的一个组成部分。目前相关的临床研究较少，其硬膜外的镇痛效果和安全性还不完全明确。PIIRAINEN等[21]发现，与静脉注射相比，硬膜外单次注射羟考酮具有更好的镇痛效果，硬膜外注射和静脉注射后羟考酮血浆浓度相似，但硬膜外注射后脑脊液浓度高100倍。人口模型表明，硬膜外腔注射的羟考酮60%进入脑脊液，而40%的羟考酮被全身循环吸收。在妇科术后急性疼痛治疗中，支持硬膜外给药较静脉给药效果更好，这可能基于硬膜外给药后渗透到中枢神经系统能力增强，0.1 mg/kg羟考酮可作为硬膜外麻醉的最佳初始剂量。

2 羟考酮在产科手术围术期镇痛中的应用

作为一种双受体阿片类药物，羟考酮用药后呼吸抑制不良反应出现较少，抑制宫缩痛效果良好。近年来在产科镇痛探索使用中前进，主要集中在分娩镇痛和产后宫缩痛两个方面。

2.1 羟考酮在分娩镇痛中的应用 椎管内麻醉分娩镇痛效果满意，是目前世界上应用最广的分娩镇痛方式。但对于部分合并凝血功能异常或脊柱畸形等椎管内阻滞禁忌证的产妇而言，阿片类药物静脉镇痛就是分娩镇痛的一种可行的补充途径。

2.1.1 羟考酮在椎管内分娩镇痛中的应用 分娩期疼痛主要由子宫强烈收缩引起的宫缩疼痛，属于内脏疼痛的一种。羟考酮对内脏疼痛的镇痛效果优于其他阿片类药物，适合分娩镇痛。研究[22]认为，硬膜外使用羟考酮处理产科疼痛效果更优于静脉注射。羟考酮复合局麻药用于椎管内分娩镇痛不仅可以增强局麻药的镇痛效果、延长镇痛时间，还具备抑制宫缩疼痛的优势。为了证明羟考酮在椎管内分娩镇痛中的优势，研究[23]显示，羟考酮能加快硬膜外镇痛起效时间，明显延长镇痛持续时间，增强硬膜外镇痛效果，且不影响产程，也不增加母婴并发症。所有新生儿中未观察到呼吸抑制等不良反应，硬膜外使用的羟考酮仅有少量能进入血液循环，认为羟考酮可安全用于硬膜外分娩镇痛。

2.1.2 羟考酮在静脉自控分娩镇痛中的应用 当产妇不适宜采取硬膜外镇痛时，静脉镇痛就成为分娩镇痛的一种有效手段。而分娩期间选用静脉止痛药是一个非常谨慎的问题，妊娠期间机体生理变化对药物代谢动力学的影响及止痛药能否透过胎盘屏障对新生儿安全产生威胁是静脉分娩镇痛的主要关注点。目前，静脉分娩镇痛的用药比较单一，主要使用起效迅速、作用时间短、母婴体内代谢完全、安全性高的瑞芬太尼[24]。而单独使用瑞芬太尼分娩镇痛时常常达不到满意的临床效果，给药剂量偏小则出现镇痛不足，给药剂量偏大又导致产妇明显的胸壁僵硬和呼吸抑制，患者往往仍诉下腹部明显的宫缩疼痛。寻找另一种安全、镇痛效果充分的静脉止痛药是产科静脉分娩镇痛的迫切需求。羟考酮对κ受体亲和力强，对内脏痛抑制效果显著，且呼吸抑制、躯体依赖性和胃肠道蠕动抑制作用较轻，瑞芬太尼复合羟考酮在分娩镇痛使用中具有广阔的临床前景。

为了验证羟考酮在分娩镇痛的安全性，研究人员对分娩期间使用羟考酮静脉镇痛的产妇和出生后新生儿进行了血液检查，结果显示分娩妇女较非孕状态妇女体内羟考酮药物分布容积更低、清除率更高、平均半衰期更短，约2.6 h(从未怀孕的3.8 h降低至2.6 h)[25]。妊娠晚期肝脏CYP3A4和CYP2D6活性升高，肾小球滤过率增加，都加快了羟考酮的代谢速度及其代谢产物的排出，可能解释了羟考酮在产妇中半衰期相对较短的问题[26]。将羟考酮用于分娩期镇痛，结果显示比传统的腰硬联合麻醉镇痛效果和单独使用瑞芬太尼镇痛更好，且不增加产妇及新生儿分娩期的不良反应[27]。瑞芬太尼复合羟考酮分娩镇痛能提高产妇镇痛的舒适度和满意度，可作为椎管内分娩镇痛的有效替代和补充方法。

2.2 羟考酮在缓解剖宫产术后疼痛中的应用 剖宫产术后常伴随着明显的疼痛，其中包括了切口痛，子宫生理性收缩痛。为了促进子宫恢复和防止术后子宫收缩不良引起大出血，临床上常常会选用高剂量的缩宫素，进一步加剧宫缩痛。既往剖宫产术后镇痛多以硬膜外自控镇痛为主，可以有效抑制切口痛和宫缩痛，但常伴有低血压、尿潴留、延迟下床活动等不良反应，因此近年来静脉自控镇痛的应用更加广泛。羟考酮抑制内脏痛效果突出，可缓解术后宫缩痛，逐渐成为剖宫产术后静脉镇痛的优选配方。

目前研究认为，剖宫产产妇术后55～56 h才开始泌乳[28]。而剖宫产术后止痛泵常规使用48 h，静注羟考酮清除率0.7～0.8 L/min，消除半衰期2～3 h[29]，开始哺乳时母乳中羟考酮的浓度可能非常低，很少羟考酮会转移至新生儿体内，使用羟考酮术后镇痛相对于母乳喂养是安全的。国外一项前瞻性研究也表明，剖宫产术后口服或静注羟考酮疼痛总体评分低，子宫触诊引起的疼痛抑制效果好，阿片类摄入总量较低，且都未出现严重的母婴并发症[30]。国内外研究证明，羟考酮PCIA在减轻剖宫产术后疼痛方面更有优势，对宫缩痛抑制效果良好，满意度明显升高，可能与术后48 h镇痛药总用量减少和羟考酮主要通过兴奋κ受体发挥镇痛作用有关[31-32]。

综上所述，羟考酮镇痛效果好，生物利用度高，不良反应较少[11,33]。羟考酮在妇产科手术中的应用也取得了显著成效，有效性和安全性逐渐得到认同。但有关在妇产科围术期镇痛中的效应及不良反应的发生仍存在较大的差异和争议，部分研究报告了羟考酮致恶心、呕吐、呼吸抑制和镇静等不良反应发生率更高的情况[17,34]，这可能与目前各项研究间给药途径(口服、静脉给药、硬膜外给药)和给药剂量的不同有关。药物效应也受基因型的影响，研究纳入患者的种族差异在不良反应发生上也会产生很大的影响。为解决这方面的问题，未来需要多中心、大样本临床研究去解决。目前同类型的临床研究数量仍较少，且都存在样本量不足，说服力不强的问题。这与羟考酮上市时间短，临床经验偏少有关。相信随着羟考酮在妇产科的应用越来越广泛，更多临床数据的补充和完善，羟考酮在妇产科的使用将会更加成熟和规范。同时羟考酮与其他止痛药物的联合互补作用也值得关注，羟考酮绝不仅仅适用于妇产科手术，在其他合并内脏痛的胸腹部手术也应发挥良好的作用，这都值得未来进一步探索和发现。