华法林导致老年气管支气管弥漫性钙化1例并文献复习

张诚实，崔栋慧，冯契靓，张青，鲁晓怡，赵云峰，雷撼，杨晓荣

1.上海市浦东新区浦南医院呼吸内科，上海 200125；2.上海健康医学院附属周浦医院内分泌科，上海 201318

气管支气管钙化（tracheobronchial calcification，TBC）在老年患者中较常见，一般被认为是增龄性表现［1］，因其无特异性临床表现及影像学特点，临床中未得到足够重视。华法林（warfarin）是1 种香豆素类抗凝药，作为维生素K 拮抗剂，可影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活性，破坏氨基末端谷氨酸残基γ的羧化，从而发挥抗凝作用［2］。1954年被美国食品药品监督管理局正式批准为口服抗凝药，使用至今［3］。有研究指出长期口服华法林可导致气管支气管钙化，但相关报道较少。现报道1 例长期口服华法林导致弥漫性气管支气管钙化的病例，结合相关文献复习对华法林导致气管支气管钙化的病例特点、作用机制以及新型抗凝药物的替代进行阐述。

1 资料与方法

1．1 一般资料

观察2021年5月6日上海市浦东新区浦南医院呼吸科收治的华法林导致的气管支气管弥漫性钙化患者1 例，收集并分析其病史、各项检查结果、治疗及转归等资料。

1．2 文献检索

以“tracheobronchial calcification，warfarin”为检索词，在PubMed 数据库检索2021年8月15日之前所有报道，成年患者以个案报道的3 例以及有关华法林导致气管支气管钙化病例对照研究1 篇。在万方数据库、中国知网数据库以“气管支气管（弥漫性）钙化、华法林”为检索词，检索2021年8月15日之前所有报道的国内病例，检索到相关文献1 篇。将阅读文献入选相关病例与本病例进行文献复习。

2 结果

2．1 病史与体检结果

患者，女性，77 岁，因“咳咳、咳痰1月伴胸闷、气促”于2021年5月6日收入上海市浦东新区浦南医院。患者1月前无明显诱因下出现咳嗽咳痰，痰为白色泡沫痰，伴胸闷、气促，活动时明显，休息时胸闷气促可缓解，无发热，无畏寒和寒战，无胸痛，无夜间阵发性呼吸困难，5月6日来上海市浦东新区浦南医院门诊就诊，查新型冠状病毒核酸检测：阴性，新型冠状病毒抗体阴性，血常规正常，肺CT：（1）两肺散在慢性炎症； （2）右下胸腔包裹性积液；两侧胸闷增厚；（3）胸部术后改变，心脏显著增大，胸主动脉及部分冠脉硬化； （4）气管、左右主支气管、各叶支气管弥漫性钙化（图1 A～G）。门诊拟“胸闷待查：气管、支气管钙化？ 心力衰竭？”收住呼吸科。既往史：20年前在上海市胸科医院行“主动脉瓣联合二尖瓣机械换瓣术”，术后长期口服华法林至今，华法林剂量根据血浆凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）调整，于2014年因“心律缓慢”行“心脏永久起搏器植入术”。否认慢性支气管炎、支气管哮喘、高血压、糖尿病和慢性肾脏病等慢性病史。否认酗酒、吸烟史。

体格检查：体温37.0 ℃，呼吸22 次／min，心率62次／ min，血压128／76 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），意识清，呼吸略促，咽部无充血，双肺呼吸音略粗，未闻及明显干湿性啰音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

2．2 实验室与辅助检查

入院后查肝功能：直接胆红素8.85 μmol／L，总胆红素30.63 μmol／L，谷氨酰转肽酶46.00 U／L，余正常；肾功能：尿素8.50 mmol／L，肌酐97.00 μmol／L。心衰BNP 检测（发光） 89.10 pg／mL，25 羟基维生素D 34.76 nmol／L。血钙、磷、镁 钾、钠、氯均正常。血常规、C-反应蛋白、粪常规、尿常规、血糖、血脂、抗“O”、类风湿因子、自身免疫抗体均正常。心电图：心房颤动。心脏彩色多普勒超声＋左心功能测定＋TDI 检查：主动脉瓣、二尖瓣换瓣术后。左房、右房增大。三尖瓣轻度反流。腹部B 超：肝胆胰脾肾输尿管膀胱未见明显异常。5月8日肺功能：轻度限制性通气功能障碍，残气正常，残总比正常，弥散功能正常，5月10日支气管镜：气管、两侧支气管见较多白色泡沫痰，无结节样凸起，软骨环清晰可见（图H）。见图1。

图1 检查图像

2．3 诊治过程

根据患者病史、实验室检查、辅助检查，考虑诊断：气管、支气管钙化；主动脉瓣机械瓣置换状态、二尖瓣机械瓣置换状态、具有心脏起搏器。给予吸氧、平喘（二羟丙茶碱）、祛痰（氨溴索）、抗凝（华法林）等治疗，患者气促症状改善后于2021年5月20日出院。

2．4 文献复习

以“tracheobronchial calcification，warfarin” 为检索词，在PubMed 数据库检索2021年8月15日之前所有报道，共有8 篇文献，成年患者以个案报道的有3 例以及Moncada 等［4］1992年在Radiology 杂志上发表的有关华法林导致气管支气管钙化文章1 篇；在万方数据库以“气管支气管（弥漫性）钙化、华法林” 为检索词，检索2021年8月15日之前所有报道的国内病例，检索到相关文献1 篇；在中国知网数据库以“气管支气管（弥漫性）钙化、华法林” 为检索词，检索到相关文献1 篇。将阅读文献中入选的相关病例与本文病例进行文献复习。

2．5 成年患者中5 例（包含本病例）

有关华法林导致气管支气管钙化个案报道情况，从来源、性别、起始口服华法林时间、钙化发现年龄及服用华法林时长等方面进行汇总。查阅文献发现国外以个案形式报道有3 例，国内仅2 例（包含本病例），其中男性1 例，女性4 例；3 例因心脏瓣膜置换术后长期口服华法林，1 例因静脉血栓栓子形成服用华法林，1 例因心房颤动服用；口服华法林时长6 ～26年不等，均是因其他疾病就诊完善胸部影像学偶然发现气管支气管环广泛钙化。见表1。

表1 成年患者有关信息比较

2．6 老年患者中发生气管支气管钙化相关研究描述

Moncada 等［4］在老年人群中气管钙化情况进行研究，发现92 例患者服用华法林，发生气管支气管钙化43 例，发生率为47%（43／92）；而未服用华法林的对照组气管支气管钙化发生率为19%（20／105）。对于弥漫性气管支气管钙化，华法林组为25%，对照组为3%。通过对性别分层，发现华法林组女性患者气管支气管钙化率为62%（40／64），明显高于男性钙化发生率19% （3／28）；对照组女性发生率21%（11／52），男性发生率17%（3／28）。该研究结论为：华法林可导致气管支气管钙化，女性居多，弥漫性支气管钙化在长期口服华法林的患者中较多见。见表2～3。

表2 华法林组和对照组发生TBC、弥漫性TBC 人数及占比

表3 华法林组和对照组中不同性别发生TBC 人数及占比

3 讨论

气管支气管钙化（TBC）通常被认为是一种与衰老有关的生理过程［9-10］，女性常见，因没有实际临床意义未引起重视，而气管支气管弥漫性、广泛性的钙化比较少见。

成年患者中由华法林导致的弥漫性气管支气管钙化少有报道。2003年Nisa 等［5］报道1 例66 岁男性1977年进行了人工三尖瓣和二尖瓣置换术，术后长期口服华法林，随访胸片时发现了广泛的气管支气管钙化；2014年Nour 等［6］报道1 例55 岁女性因静脉血栓栓子形成，长期口服华法林15年，后因心肌梗死完善肺CT 发现气管支气管环广泛钙化；2019年Kansara Tikal等［7］报道1 例91 岁女性，因心房颤动从2009年到2018年服用华法林，服用9年发现弥漫性气管支气管钙化。路明等［8］报道1 例73 岁女性，2010年因心房纤颤口服华法林抗凝，2012年在外院行二尖瓣机械瓣置换术，术后继续口服华法林，2016年5月胸部CT 发现气管、左右主支气管、各叶支气管弥漫性钙化。本文提供的病例是1 位77 岁女性，20年前行主动脉瓣联合二尖瓣机械换瓣术，术后长期口服华法林，此次入院后查胸部CT偶然发现气管支气管弥漫性钙化。参考Moncada 等［4］在60 岁以上的老年人群中气管钙化情况进行研究所得的结论，不难发现，长期口服华法林会出现TBC，相关研究也证实了两者之间的相关性［11］。

华法林常用于预防和治疗心房颤动、静脉血栓栓塞、心脏瓣膜病及人工瓣膜置换术后等疾病，在临床中的应用较为广泛［12］，长期口服华法林导致广泛的TBC 在瓣膜置换术后常见，一般发现较偶然。影像学无特征性表现，纵隔窗可明显显示气管和（或）支气管软骨环的钙化，钙化可局限于气管，也可延伸至左、右主支气管和叶段支气管，需与气管支气管骨化症、气管支气管淀粉样变、复发性多软骨炎鉴别。

华法林导致气管支气管钙化的确切机制尚不清楚，多数认为华法林抑制了维生素K 依赖性蛋白的正常形成，从而导致软骨钙化［13］；基质Gla 蛋白（matrix Gla protein，MGP）是一种维生素K 依赖性蛋白，可显著抑制钙沉积及羟基磷灰石晶体形成，抑制血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化［14］，机体抑制钙化的过程由其参与。而华法林作为维生素K 依赖性蛋白抑制剂，可引起γ-羧基谷氨酸（γ-carboxyglutamic acid，Gla）生成障碍，影响MGP 抗钙化蛋白功能，加速血管钙化的发生［15］，介导主动脉中膜和心脏瓣膜的钙化［16］。另外，华法林导致气管支气管钙化也可能与骨骼中钙质异位至气管支气管有关，因为维生素K1 和维生素K2可单独或协同其他抗骨质疏松药物治疗骨质疏松症［17］，有研究指出［18］长期口服华法林会影响骨代谢，导致骨质疏松，所以需引起临床医生的重视。

华法林的抗凝作用易受药物、食物、基因多态性、疾病、脏器功能等多种因素影响，剂量个体差异大，治疗期间需监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），INR 升高会加大出血风险，抗凝不足易引起血栓［19］。另外华法林可诱导皮肤坏死［20］，再考虑到对骨代谢的影响，虽然其抗凝疗效肯定，但因其治疗窗窄且需长期监测INR，出血风险高，使用有较多局限性。

随着新型抗凝药物的上市，华法林的使用可部分被替代。新型非维生素K 拮抗剂口服抗凝剂（nonvitamin K antagonist oral anticogulants，NOACs）包括直接凝血酶抑制剂和凝血因子Ⅹa 抑制剂，前者代表药物为达比加群酯，后者主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与华法林相比，上述制剂具有口服生物利用度高、使用方便、药代动力学易于控制等诸多优点，且无需监测INR，在临床中主要用于预防静脉血栓形成及降低高危患者卒中和全身性栓塞的风险［21-22］。

总之，本研究提出华法林导致的气管支气管弥漫性钙化在临床上并不少见，但由于缺乏对这类患者的及时随访，低估了该疾病的患病率，日后需加强临床及放射科医生对他们的胸部影像学随访；另外，如对使用华法林不便或有较高出血风险的患者，可根据适应症更换为新型抗凝药物；考虑到华法林对骨代谢的影响，口服钙片能否改善华法林导致的气管支气管钙化。本研究的对象因为是个案，今后需要增加观察样本对本研究的结果进行验证，弥补其不足之处。