CT引导下氩氦刀冷冻治疗骨转移瘤的临床疗效

李小青　吴德南　谢燕平　谢晓娟　罗炳清

[摘要] 目的 观察骨转移瘤患者应用氩氦刀冷冻消融治疗的临床疗效。 方法 回顾性分析2019年8月至2021年1月厦门医学院附属第二医院收治的骨转移瘤患者58例，根据治疗方案的不同，分为治疗组（n=30例，氩氦刀联合镇痛药物）和对照组（n=28例，镇痛药物治疗）。均于治疗后1周接受双膦酸盐治疗，并于治疗后1周、1个月以及3个月行随访观察。观察指标包括NRS评分、KPS评分、癌痛治疗后临床疗效评价、局部骨转移灶控制情况及不良反应。结果 治疗组与对照组的治疗前NRS及KPS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1周，治疗组的NRS评分低于对照组，KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后的癌痛治疗后临床疗效评价显示，治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率为57.14%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后定期随访1个月和3个月，影像学检查显示治疗组局部骨转移病灶情况较对照组稳定。治疗组在氩氦刀治疗过程中出现皮肤冻伤1例，局部软组织肿胀4例，血压升高3例，发热2例。两组患者口服阿片类药物镇痛时均发生恶心呕吐、短暂性头晕、尿潴留、便秘，未发生严重不良反应。在唑来膦酸治疗期间均出现短暂性发热、骨关节酸痛、血钙降低。结论 氩氦刀冷冻消融技术在治疗骨转移瘤上具有创伤小、效果好、并发症少的特点，对于肿瘤晚期合并骨转移的癌痛患者在姑息对症治疗上起到一定的作用，在临床上有较好的应用前景。

[关键词] CT引导;氩氦刀;冷冻治疗;骨转移瘤;治疗结果

[中图分类号] R738.1          [文獻标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）14-0069-05

Clinical efficacy of CT guided argon helium knife cryotherapy in treatment of bone metastases

LI Xiaoqing   WU Denan   XIE Yanping   XIE Xiaojuan   Luo Bingqing

Hospital of Respiratory Medicine， the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen  361021， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of cryoablation using argon helium knife in the treatment of bone metastases. Methods A total of 58 patients with bone metastases treated in the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College from August 2019 to January 2021 were retrospectively reviewed. According to different treatment regimens， they were divided into the treatment group （n=30， patients treated with argon helium knife combined with analgesics） and the control group （n=28， patients treated with analgesics）. All patients were given bisphosphonates 1 week after treatment. All patients underwent follow-up observations at 1 week， 1 month， and 3 months after treatment. The NRS score， KPS score， clinical efficacy evaluation after cancer pain treatment， local bone metastasis control， and adverse events were observed. Results There were no significant differences in NRS and KPS scores before treatment between the treatment group and the control group （P>0.05）. At 1 week after treatment， the NRS score in the treatment group was lower than that in the control group， and KPS score in the treatment group was higher than that in the control group， with significant differences （P<0.05）. The clinical efficacy evaluation after cancer pain treatment at 3 months after treatment showed that the treatment group had a total effective rate of 93.33%， whereas the control group had a total effective rate of 57.14%， with significant differences （P<0.05）. The patients were regularly followed up for 1 and 3 months after treatment， and imaging evaluation showed that the local bone metastatic lesions in the treatment group were more stable than those in the control group. There were 1 patient with skin frostbite， 4 patients with local soft tissue swelling， 3 patients with increased blood pressure and 2 patients with fever during argon helium knife treatment. There were nausea and vomiting， transient dizziness， urinary retention， and constipation in both groups during oral opioid analgesia， but no serious adverse events. There were transient fever， bone and joint soreness， and decreased blood calcium in both groups during zoledronic acid treatment. Conclusion Argon helium knife cryoablation technique is less invasive， effective and has few complications in the treatment of bone metastases. It plays a certain role in palliative symptomatic treatment for cancer pain patients with advanced tumor stage combined with bone metastasis. It is prospective in clinical application.8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

[Key words] CT guided; Argon helium knife; Cryotherapy; Bone metastases; Treatment outcome

越來越多的肿瘤被早期发现，但目前仍有很多患者确诊时已合并远处转移，其中比较常见的是骨转移。这些骨转移的患者，病程中可能出现癌痛、病理性骨折、神经受压等局部并发症，导致患者的生活质量受到严重影响。因此对于骨转移瘤临床上需要积极处理，以缓解疼痛、防治并发症、提高生存质量为主要目的。传统的治疗手段有局部放疗、全身化疗、镇痛药物以及双膦酸盐的治疗。对骨转移瘤既往已放疗过但仍反复疼痛的患者常因周围正常组织、器官放疗耐受性下降而短期内无法再次放疗;化疗毒副作用大、起效慢，部分患者不能忍受或有禁忌证;外科手术存在费用大、伤口愈合慢等缺点，因此，微创治疗方法逐步开展于骨转移瘤的治疗中。其中氩氦冷冻消融技术（氩氦刀）作为一种相对成熟的局部治疗手段，在多种实体瘤[1-4]上已经得到应用，且效果良好。但其在骨转移瘤治疗中的研究较少，故本研究回顾性分析CT引导下氩氦刀冷冻消融治疗骨转移瘤的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年8月至2021年1月厦门医学院附属第二医院的骨转移瘤患者58例，所有病例均经病理活检或影像学检查证实。纳入标准[5-8]：①骨转移患者经由病理活检或CT、磁共振等影像学的检查手段确诊，并伴有中至重度癌痛和骨转移引起的癌痛;②预计生存时间超过3个月;③年龄30～82岁;④不能耐受病变的广泛切除但可以耐受局部病变的介入治疗，并具有良好的依从性;⑤不能耐受放射治疗或化疗或拒绝放射治疗或化疗者;⑥没有与阿片类药物相关的禁忌证;⑦功能状态评分>60分。排除标准：①心、肝、肾等重要器官严重功能障碍不能接受局部病变的介入治疗者;②凝血功能障碍患者;③预计生存时间短于3个月者;④患者存在移位的局灶性病理性骨折;⑤存在意识障碍或在治疗期间不能合作的患者;⑥其他原因引起的疼痛且影响到评估者。本研究纳入患者男43例，女15例;肺恶性肿瘤骨转移34例，乳腺恶性肿瘤6例，消化道恶性肿瘤5例，肾恶性肿瘤3例，前列腺癌1例，鼻咽癌4例，其他恶性肿瘤5例。根据治疗方案的不同分别进入治疗组（n=30，氩氦刀联合镇痛药物）和对照组（n=28，镇痛药物治疗）。其中治疗组男22例，女8例，平均年龄（58.15±8.53）岁;对照组男21例，女7例，平均年龄（59.04±9.12）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。所有患者术前的疼痛数字等级评分法（numerical rating scale，NRS）评分[9]在6～10分之间，需要口服强阿片类镇痛药物（硫酸吗啡缓释片）控制癌症疼痛症状。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法  治疗组采用氩氦刀联合口服硫酸吗啡缓释片[商品名：美施康定，萌蒂（中国）制药有限公司，国药准字H10980263，规格：10 mg/片]控制癌痛，对照组采用口服硫酸吗啡缓释片控制癌痛。两组均口服吗啡片（青海制药厂有限公司，国药准字H63020014，规格：5 mg/片）治疗爆发性疼痛。所有随访患者在治疗开始一周后开始接受双膦酸盐（注射用唑来膦酸，南京制药厂有限公司，国药准字H20041942，规格：4 mg/瓶）治疗。

1.2.2 氩氦刀治疗的主要仪器设备  America Endocare公司研发的氩氦超导冷冻系统，采用1.7 mm、2.4 mm冷冻刀头。冷媒为液态氩气和氦气。CT为Germany SIMENS螺旋CT机。穿刺时以5 mm作为层间距、层厚扫描。

1.2.3 氩氦刀冷冻治疗方法  治疗组患者根据骨转移灶的不同部位采取相应的治疗体位，在CT图像上规划置针的方案包括穿刺位置、穿刺路径、角度及进针的深度，根据病变部位大小选取冷冻刀头的规格及数量。进行常规消毒、铺巾及局部浸润麻醉，在CT定位下将冷冻刀头插入目标位置，开始治疗前确定氩氦刀冷冻刀头针尖位于目标位置，治疗方案为冷冻15 min，复温3 min，随后重复，常规行2个循环的治疗。在治疗过程中，每间隔5 min进行一次冷冻区域CT扫描，动态观察冰球的形成及邻近组织的变化情况，期间可用无菌手套装满热水放置在穿刺点附近的皮肤部位，以预防皮肤冻伤。确认冰球完全覆盖病变组织后，2次冷冻循环后复温3 min结束后拔针。再次扫描CT确认有无出血等。如果没有穿刺路径的，可先用骨穿刺活检针进行钻取，然后再将治疗针通过通道穿刺入肿瘤组织内。

1.3 观察指标及评价标准

治疗后的1周、1个月以及3个月对两组患者进行随访。观察指标包括NRS评分、KPS评分、癌痛治疗后的临床疗效评价、局部骨转移病灶区域的控制情况及不良反应。

①采用数字等级评分法（NRS）[9]进行疼痛评分。0～10分代表疼痛程度，疼痛程度随数字的增长而增强。患者主观地选择1个数字来反映其疼痛的程度，其中0分为无痛（0级），1～3分代表轻度疼痛（1级），4～6分表示中度疼痛（2级），7～10分为重度疼痛（3级）。

②卡氏评分（KPS）。100分：正常;90分;能正常活动，症状和体征轻微;80分：几乎不能进行正常活动，有些症状或体征;70分：生活能自理，不能正常生活和工作;60分：生活可以大部分自理，但偶尔需要帮助。

③癌痛治疗后的临床疗效评价[7]。显著效果（CR）指具有下列情况之一：疼痛缓解程度大于或等于2级;镇痛药物的用量减少2/3以上。有效（PR）指具有下列情况之一：疼痛缓解程度大于或等于1个级差;镇痛药物的用量减少1/3以上。无效（NR）指疼痛缓解程度小于1个级差或无变化或加重，镇痛药用量减少量小于1/3或增加。总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ²檢验或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后疼痛及功能状态比较

治疗前两组的NRS及KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后1周，治疗组的NRS评分低于对照组，KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1～2。

2.2 短期随访情况

治疗3个月后的癌痛治疗后临床疗效评价结果显示，治疗组总有效率为93.33%，对照组为57.14%，两组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。治疗后定期随访1、3个月时，影像学检查显示治疗组局部骨转移病灶情况较对照组稳定。

2.3 不良反应情况

治疗组30例患者在氩氦刀冷冻治疗期间均未出现明显严重的并发症，有10例出现治疗相关的并发症（33.3%），其中皮肤冻伤1例，经局部换药后好转;氩氦刀治疗后局部软组织肿胀4例，行硫酸镁湿敷后缓解;3例患者出现血压升高;2例术后合并有发热不适，对症处理后改善。

两组患者口服阿片类药物镇痛过程中的不良反应如下：治疗组恶心呕吐的发生率为3.33%（1/30），对照组为17.86%（5/28）;治疗组短暂性头晕的发生率为6.67%（2/30），对照组为17.86%（5/28）;治疗组尿潴留的发生率为6.67%（2/30），对照组为21.43%（6/28）;治疗组便秘的发生率为30.33%（10/30），对照组为89.29%（25/28）。两组均未出现呼吸抑制、谵妄等严重不良反应。两组患者随访期间使用唑来膦酸曾发生的不良反应如下：短暂性发热共4例、骨关节酸痛3例、血钙降低2例，未出现其他严重不良反应。

3 讨论

大多数实体瘤在晚期阶段容易发生骨继发恶性肿瘤，常见的实体瘤如肺癌、乳腺癌等[10]，该类患者易出现癌痛、局部功能障碍等并发症，预后差、生存质量低，治疗上多以姑息对症、改善生活质量为主。CT或MRI等影像学引导下的消融治疗为骨转移瘤患者提供新的治疗选择，尤其是不能耐受放疗或化疗或治疗效果不佳的患者。其中氩氦刀冷冻消融治疗是较常见的治疗方法之一，近年来在肺癌、肝癌等[1-4，11]多种实体瘤上得到广泛应用，具有微创、副作用小、可耐受性高、术后恢复快等优点。

氩氦刀冷冻消融治疗作为一种局部微创的治疗技术，通过氩气在冷冻刀头内的快速释放，能在短时间内产生超低温的效果，最低温度能达到-165℃，而氦气在冷冻刀头内的快速的释放，能在极短时间内升温将冰晶解冻，最高能达到40℃左右[12]。快速降温时可造成肿瘤细胞内形成冰晶、细胞脱水，解冻时可造成细胞内冰晶破裂，促使肿瘤细胞坏死、凋亡[13]。有研究表明，氩氦刀冷冻消融技术可以造成肿瘤细胞的直接伤害，同时具有抗肿瘤的免疫效应[14-15]，导致肿瘤细胞的凋亡、自然吸收[16]。通过操作氩氦刀冷冻治疗系统可控制温度变化的速度、温度水平及治疗时间，通过调整一根或多根穿刺针位置可达到控制冰球形成的大小，达到适形的效果[17]。

氩氦刀冷冻治疗在骨转移瘤的治疗中有其独特的优势，即其治疗本身具有镇痛作用。本研究中的所有患者均完成了治疗及随访。其中治疗组30例患者在CT引导下成功完成氩氦刀冷冻治疗，治疗过程顺利，术后局部癌痛不适症状明显减轻，患者治疗前的疼痛评分均达到中重度疼痛，氩氦刀冷冻治疗组治疗7天后疼痛评分较前下降显著，治疗组治疗后1周的NRS评分降低、KPS评分升高，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组治疗后1周的NRS评分低于对照组，KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示氩氦刀短期内止痛效果明显。治疗后90 d，治疗组仍有28例患者局部疼痛得到有效控制，疼痛评分在0～4之间，镇痛药用量明显减少，仅2例需加大止痛药剂量控制疼痛，其中1例为肺癌并全身多发转移、1例为乳腺癌并胸腰椎多发转移，原发病灶控制不佳，随着疾病进展引起疼痛加重，导致需要调整止痛药物剂量，治疗组的总有效率达93.3%，而对照组总有效率为57.1%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组病患的睡眠质量、食欲、焦虑心理等方面在治疗后有明显改善，功能状态评分明显改善，患者的生存质量明显提高。且术后定期随访1、3个月内行影像学检查提示治疗组局部骨转移病灶病情控制较对照组稳定。因此，氩氦刀冷冻治疗可有效改善骨转移瘤患者的癌痛症状及生活质量。

氩氦刀冷冻治疗前应先制定较精细进针路径及布针方案，在CT引导下进针可避免损伤周围重要神经、血管、内脏等，动态CT扫描查看冰晶形成的速度、形状来决定冷冻时长及冷冻范围，以求达到最好的治疗效果、最少的并发症，若遇到骨质较完整无法穿刺的可借助骨穿针钻孔后将冷冻针穿刺入肿瘤组织内。本组患者冷冻针均成功穿刺到病灶靶点位置，且术前术后没有出现严重并发症，如大出血、冷休克等。本组有1例患者在治疗后产生皮肤冻伤局部并发症，是为肋骨转移病灶，考虑与骨转移瘤病灶较表浅、易导致局部皮肤冻伤所致，术后予常规换药及皮肤护理等处理后好转。针对此类距离皮肤较近的病灶需严格控制瘤体的冷冻治疗时间，并于术中加强皮肤的局部加温、保暖等措施以减少皮肤损伤的出现。有4例患者出现局部软组织肿胀，可能是局部组织冷冻并急速复温后局部组织水肿引起的，通过术后局部热敷处理后逐渐缓解。3例患者的血压明显升高考虑可能因患者精神紧张、对治疗的焦虑心态及自身的应激反应所致，予降压、缓解焦虑等对症处理后血压降至正常。2例患者在治疗后合并有发热症状，考虑可能与治疗后的肿瘤细胞大量坏死、机体吸收坏死物质进而继发体温升高有关，予以退热、补液等对症处理后可自行缓解。因此，CT引导下氩氦刀冷冻治疗并发症发生率低，易控制，总体安全性良好。治疗随访期间发现两组患者口服阿片类药物控制疼痛期间均出现恶心呕吐、短暂头晕、尿潴留、便秘等不良反应，未出现呼吸抑制、谵妄等严重不良反应，对照组的发生率高于治疗组，考虑与对照组镇痛药物剂量的增加导致相应药物不良反应增加有关，尤其是便秘，均需要药物辅助排便;氩氦刀治疗后镇痛药物剂量减少，治疗组相关的不良反应亦减少。在使用唑来膦酸期间，两组患者均出现短暂性发热、骨关节酸痛、血钙降低等不良反应，经对症治疗后均可耐受并明显缓解。8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

由于本研究中的评价指标是基于NRS疼痛评分来评估疼痛的变化情况，这一方法是以患者的自身感受为主，较为主观，且个体差异性大易导致评价标准可能存在偏差。另外由于本研究为回顾性研究，样本量少，观察时间短，其远期疗效不能很好评估，如条件允许，可行大样本对照试验进一步证实。

综上所述，氩氦刀冷冻消融技术治疗骨转移瘤具有微创、效果好、安全性良好特点，对肿瘤晚期患者的姑息对症治疗起到一定的作用，值得临床开展。

[参考文献]

[1]   Feng J，Guiyu D，Xiongwen W. The clinical efficacy of argon-helium knife cryoablation combined with nivolumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancer[J].Cryobiology，2021，102：92-96.

[2]   翟焕阁，肖正红，杨双林.CT引导下氩氦刀冷冻消融术辅助治疗原发性肝癌对肿瘤组织血流变化的影响[J].中国CT和MRI杂志，2021，19（9）：96-99.

[3]   Mercader C，Musquera M，Franco A，et al. Primary cryotherapy for localized prostate cancer treatment[J].Aging Male，2020， 23（5）：1460-1466.

[4]   Li L，Jiang XF，Sun LJ，et al. Computed tomography-guided argon-helium cryoablation for sacrum chordoma[J].Medicine （Baltimore），2020，99（42）：e22 604.

[5]   刘斌，杨芳，林翔，等.局部微波消融联合髋臼球囊扩张骨水泥成形术治疗晚期髋臼转移瘤的临床疗效[J].中国癌症防治杂志，2021，13（3）：301-304.

[6]   高峰，韋永中，李菊明，等.微波消融联合3D打印技术在骨转移癌治疗中的应用[J].中国肿瘤外科杂志，2021， 13（4）：352-355.

[7]   李奋强，李立，王文辉，等.氩氦刀或唑来膦酸单用及联合应用治疗骨转移癌疼痛对照研究[J].介入放射学杂志，2012，21（6）：482-485.

[8]   王跃蓉，张明慧，白光洪，等.经皮椎体成形术联合奥施康定治疗椎体转移性癌痛的临床研究[J].现代肿瘤医学，2020，28（13）：2337-2340.

[9]   鲍扬漪，程先平，胡冰，等.安徽省癌症疼痛诊疗专家共识（2019年版）[J].安徽医药，2020，24（5）：1041-1047.

[10]  陈晓钟，张鸿未.骨转移瘤的临床研究进展[J].中国肿瘤，2006，15（3）：183-186.

[11]  吴峰，徐红卫，郭辉，等.CT引导下氩氦刀联合放射性粒子植入治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J].中华老年医学杂志，2021，40（2）：197-202.

[12]  智雅婧，郑媞，那顺孟和.氩氦刀冷冻消融靶向治疗中晚期恶性肿瘤的应用进展[J].当代医学，2021，27（15）：191-194.

[13]  Mouli SK，Kurilova I，Sofocleous CT，et al. The role of percutaneous image-guided thermal ablation for the treatment of pulmonary malignancies[J].AJR Am J Roentgenol，2017，209（4）：740-751.

[14]  李龙飞，柳晨，曹生亚，等.氩氦刀冷冻治疗对肺癌患者免疫功能影响及临床意义[J].中华肿瘤防治杂志，2021， 28（16）：1231-1235.

[15]  罗剑，盛文飞，马佳铭，等.氩氦刀冷冻消融联合TACE治疗巨大肝癌对免疫功能的影响[J].中华普外科手术学杂志（电子版），2021，15（3）：298-301.

[16]  Zhang W，Gao X，Sun J，et al. Percutaneous argon-helium cryoablation for small hepatocellular carcinoma located adjacent to a major organ or viscus： A retrospective study of 92 patients at a single center[J].Med Sci Monit，2021，27：e931 473.

[17]  Wang H，Littrup PJ，Duan Y，et al. Thoracic masses treated with percutaneous cryotherapy： Initial experience with more than 200 procedures[J].Radiology，2005，235（1）：289-298.

（收稿日期：2021-10-08）8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9