达格列净治疗早期糖尿病肾病的疗效及对血清TNF-α、IL-6水平的影响

赵梦萍　孔祥栋　陈肖蓉　盛丹虹

[摘要] 目的 探討达格列净治疗早期糖尿病肾病的疗效及对血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。 方法 选择浙江中医药大学滨江学院附属富阳第一医院肾内科于2019年1月至2020年4月期间收治的82例早期糖尿病肾病患者，随机分为两组，每组各41例，两组患者均予口服厄贝沙坦治疗，对照组予口服二甲双胍片降糖治疗，观察组予达格列净片降糖治疗。比较两组患者治疗前后空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose， 2 hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）和血肌酐（Scr）、胱抑素 C（cystatin C，Cys C）、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER） 水平的变化，及血清TNF -α、IL-6水平的变化。 结果 治疗后，观察组与对照组的FPG、2 hPG及HbA1c均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组的Scr水平与治疗前及两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者的UAER及血清Cys C水平均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组患者的血清TNF-α、IL-6水平均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义义（P<0.05）。 结论 达格列净治疗早期糖尿病肾病可有效控制患者的血糖，同时降低血清TNF-α、IL-6水平，减少尿蛋白、保护肾功能。

[关键词] 糖尿病肾病;达格列净;尿白蛋白排泄率;肿瘤坏死因子-α;白细胞介素-6

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）14-0033-04

Efficacy of dapagliflozin in the treatment of early diabetic kidney disease and its effects on serum TNF-α and IL-6 levels

ZHAO Mengping   KONG Xiangdong   CHEN Xiaorong   SHENG Danhong

Department of Nephrology，the First People′s Hospital of Fuyang District in Hangzhou City， Fuyang First Hospital Affiliated to Binjiang College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 311400， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of dapagliflozin in the treatment of early diabetic kidney disease and its effects on serum tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） levels. Methods A total of 82 patients with early diabetic kidney disease admitted to the department of nephrology of our hospital from January 2019 to April 2020 were selected and randomly divided into two groups，with 41 patients in each group.Patients in both groups were treated with oral irbesartan.In addition， patients in the control group was treated with oral metformin tablets to lower blood glucose， while those in the observation group was treated with dapagliflozin tablets to lower blood glucose.The changes of fasting plasma glucose （FPG），2 h postprandial blood glucose（2 hPG），hemoglobin A1c （HbA1c），serum creatinine （Scr）， cystatin C（Cys C），urinary albumin excretion rate （UAER），and serum TNF-α and IL-6 levels before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment，FPG，2 hPG and HbA1c levels in the observation group and the control group were significantly lower than those before treatment， and these indices in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）.In both groups，there was no statistically significant difference in Scr levels before and after treatment，meanwhile，there was no statistically significant difference in Scr levels between the two groups after treatment（P>0.05）.After treatment， UAER and serum Cys C levels in both groups were significantly lower than those before treatment，and these indices in the observation group were significantly lower than those in the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.After treatment，serum TNF-α and IL-6 levels in both groups were significantly lower than those before treatment， and these indices in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion In the treatment of early diabetic kidney disease，dapagliflozin can effectively control patients′ blood glucose，and at the same time can reduce serum TNF-α and IL-6 levels， reduce urinary protein and protect renal function.C73FD96A-1540-4816-9711-45BDBA821030

[Key words] Diabetic kidney disease; Dapagliflozin; Urinary albumin excretion rate; Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的严重微血管并发症，目前已成为导致终末期肾病的主要病因[1]。早期DKD患者缺乏典型临床症状，仅表现为尿微量白蛋白的增加，此时肾损害仍有逆转机会，一旦进入DKD大量蛋白尿期，肾损害往往呈进行性发展。因此，早期DKD应进行积极的干预治疗，以阻止疾病的进一步发展[2-3]。血糖控制是DKD治疗的基础措施，钠葡萄糖转运体2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂达格列净具有通过促进尿糖排出降低血糖的新型机制，已成为T2DM治疗的新选择[4]。近年来，有研究发现达格列净在DKD治疗中具有不依赖降糖的独特肾脏保护作用[5]，但其具体机制尚未完全阐明。本研究探讨达格列净治疗早期DKD的疗效及对血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择浙江中医药大学滨江学院附属富阳第一医院肾内科于2019年1月至2020年4月期间收治的82例早期糖尿病肾病患者。纳入标准：①年龄≥18岁;②T2DM病史明确，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%;③符合糖尿病肾病诊断标准[6]，尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER） 范围为（30～300） mg/24 h;④肾功能在正常范围。排除标准：①合并其他原发及继发肾脏疾病、泌尿系感染的患者;②1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病患者及合并糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等并发症的患者;③妊娠期及哺乳期患者;④对达格列净、厄贝沙坦及二甲双胍等药物过敏的患者。将患者随机分为两组，每组各41例。观察组男26例，女15例，年龄32～67岁，平均（48.14±8.41）岁，糖尿病病程6～13年，平均（8.24±2.15）年;对照组男25例，女16例，年龄32～69岁，平均（47.32±7.83）岁，糖尿病病程6～14年，平均（8.02±2.25）年;两组患者的基线临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均对本研究知情同意，且签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均给予饮食控制、适量运动等健康宣教，同时予口服厄贝沙坦（商品名：安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，规格：150 mg，国药准字J20130049）治疗，用法：150 mg/次，口服，1次/d。患者均口服降糖药物控制血糖，对照组予二甲双胍片（商品名：格华止，中美上海施贵宝，规格：500 mg，国药准字H20023370）治疗，用法：500 mg/次，口服，3次/d。观察组予达格列净片（商品名：安达唐，阿斯利康制药有限公司，规格：10 mg，国药准字J20170040）治疗，用法：10 mg/次，口服，1 次/d。两组患者的疗程均为3个月。

1.3 观察指标

治疗前、后，两组患者均抽取静脉血，采用日立7600全自动生化分析仪测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPG）及血肌酐（Serum creatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）水平，采用东曹HLC-723 G 8全自动糖化分析仪测定HbA1c水平;采用酶联免疫法测定血清TNF-α、IL-6水平（试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供）;收集24 h尿液并记录尿量，尿白蛋白水平采用免疫比浊法测定（试剂盒由北京利德曼生化股份有限公司提供），根据公式 [UAER=尿蛋白（mg/ml）×24 h 尿量（ml/24 h）]计算UAER。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血糖指标水平比较

治疗前，两组FPG、2 hPG及HbA1C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组FPG、2 hPG及HbA1c均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标比较

治疗前，两组血清Scr、Cys C及UAER比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组Scr水平与治疗前比较及两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组UAER及血清Cys C水平均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。見表2。

2.3 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6水平比较

治疗前，两组患者血清TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清TNF-α、IL-6水平均明显降低，且观察组均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论C73FD96A-1540-4816-9711-45BDBA821030

近年来，2型糖尿病在全球范围内的发病率均呈现出不断上升的趋势，调查显示至2035年会成为影响超过3.818亿人健康的严重疾病[7]。研究显示，约30%～40%的T2DM患者会发生DKD[8]。DKD的临床特征为持续性白蛋白尿及肾小球滤过率的进行性下降，在我国已成为仅次于慢性肾炎的第二位终末期肾病的病因。早期DKD缺乏典型的临床症状，往往仅有微量白蛋白尿的表现，这一时期病变被认为是可逆的。因此，早期采取措施进行干预如严格控制血糖，针对高血压、脂代谢紊乱等危险因素进行控制，尤其是应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物以阻断肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）、降尿蛋白等具有重要的临床意义，其中控制血糖仍然是DKD治疗的基础[9-11]。达格列净是一种新型的降糖药物，是全球第一个获准上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，其降糖作用的发挥主要是通过对近曲小管上皮细胞膜SGLT-2选择性抑制来实现的，通过上述作用可抑制葡萄糖在肾脏的重吸收、促进其在尿液中的排泄，从而使血糖降低[12-13]。达格列净目前在T2DM的治疗中获得越来越广泛的临床应用，已被美国及欧洲糖尿病学会推荐为一线/二线的T2DM治疗用药。国外进行的一项多中心研究[14]表明，达格列净治疗T2DM约5.5个月后，患者FPG、HbA1c及体质量、血压等指标均有明显改善。本研究对观察组患者使用达格列净降糖，对照组患者则常规应用二甲双胍治疗，结果发现两组治疗后FPG及2 hPG、HbA1c等血糖指标均明显降低，且观察组降低更加明显，差异有统计学意义（P<0.05）。这说明达格列净相对于二甲双胍可更加有效地发挥降糖作用，并降低糖化血红蛋白水平。

DKD的发生机制复杂，涉及多种危险因素如遗传、长期慢性糖脂代谢紊乱、血流动力学异常、RAS系统激活及氧化应激、炎症反应等[15]。目前炎症反应及炎症因子在DKD发生、发展过程中的作用越来越受到重视，Navarro等[16]研究指出，T2DM患者血清TNF-α等炎症因子是肾损伤的独立危险因素。TNF-α是最重要的促炎因子之一，可刺激系膜细胞增殖和表达黏附因子，并减少细胞外基质的降解，进而加剧肾脏纤维化。IL-6是一种具有多种生物活性的炎症因子，可通过促进脂质氧化、加剧胰岛素抵抗，且可刺激肾小球系膜产生氧自由基进而增加氧化脂质代谢产物的产生，增加肾小球基底膜的通透性而使蛋白尿的产生增加[17-18]。本研究结果发现，两组患者治疗后，血清TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显下降，且观察组降低更加明显，差异有统计学意义（P<0.05）。说明达格列净治疗DKD具有较好抑制炎症反应的作用。RAS系统阻断药是目前有明确循证学依据的可减少尿蛋白尿的药物，本研究以厄贝沙坦作为基础用药，观察组患者进一步联合应用达格列净治疗，发现两组患者治疗前后血肌酐水平均无明显变化。但治疗后，两组的UAER及血清Cys C均较治疗前明显降低，且观察组患者降低更加明显，差异有统计学意义（P<0.05）。UAER是公认的早期DKD的重要诊断指标，并能够反映肾脏损伤程度[19]，而Cys C是敏感性明显高于血肌酐的肾功能指标[20-23]。本研究结果也说明，达格列净应用于DKD的治疗可有效降低患者的尿蛋白水平，改善肾功能，推测机制与达格列净降低炎症因子水平有一定的关系。

综上所述，达格列净治疗早期糖尿病肾病可有效控制患者的血糖，同时可以降低血清TNF-α、IL-6水平，减少尿蛋白，保护肾功能，为糖尿病肾病的治疗提供新的选择。

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（收稿日期：2021-05-08）C73FD96A-1540-4816-9711-45BDBA821030