香砂六君子汤加味联合化疗治疗肺脾气虚型小细胞肺癌60例临床观察

叶少毅

(漳州市中医院 肿瘤科，福建 漳州 363000)

小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)是临床常见的恶性肿瘤，约占所有肺癌患者的15%～20%，与非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer，NSCLC)相比，该肿瘤倍增速度更快、生存期更短。由于小细胞肺癌的生物学行为与其他上皮性癌显著不同，临床上表现为高度恶性，早期即可发生广泛的远处转移，且对放疗、化疗较敏感[1]，但容易出现获得性耐药，导致肿瘤治疗后容易复发，影响患者的生存期；并且放疗、化疗所引起的毒副反应大，影响患者的生存质量。中医学对SCLC有独到的认识，按照中医分型，SCLC以肺脾气虚型最为常见。中医认为“邪之所凑，其气必虚”，肺癌的发生和发展与正气不足有关，因此临床治疗时应重视调理脾胃，当以健脾益气为基本治则。香砂六君子汤是益气健脾法的基础方剂，具有健脾益气的功效。周斌、邢益阳等[2-3]研究发现，在常规化疗的基础上联合香砂六君子汤加味治疗NSCLC可进一步提高治疗效果，减轻毒副作用，改善不适症状。本研究将探讨香砂六君子汤加味联合化疗治疗肺脾气虚型SCLC患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2018年1月本院收治的60例肺脾气虚型SCLC患者作为研究对象，根据数字奇偶法将其分为对照组与观察组，每组各30例。两组患者性别、年龄及2016年国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)肺癌TNM分期[4]等一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

①西医诊断标准参照《常见恶性肿瘤诊疗规范》[5]中有关支气管肺癌的诊断标准；②中医诊断标准参照国家中医药管理局印发的《中医诊疗方案》，及《刘嘉湘谈肿瘤》[6]有关肺脾气虚型SCLC的辨证标准。

1.3 纳入标准

①肺脾气虚型SCLC患者符合中、西医诊断标准；②符合化疗适应证，并自愿接受化疗；③卡式评分(KPS)>60分；④预计生存时间>3个月；⑤患者对本研究均知晓，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并心、肝、肾等严重疾病及机能严重障碍；②有无法评估及测量的病灶；③合并消化系统、神经系统及免疫血液系统等疾病；④患者依从性欠佳，无法配合随访观察。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组治疗 给予EP、EC 等常规一线化疗方案治疗。EP方案：依托泊苷80～120 mg/m2，ivgtt，第 1、2、3天，注射用顺铂60～80 mg/m2，ivgtt，分割成3～4天给药(第1～3/4天)，每3周重复1次。EC方案：依托泊苷100 mg/m2，ivgtt，第 1、2、3天，卡铂AUC=5，ivgtt，第1天，每3周重复1次。

1.5.2 观察组治疗 在对照组治疗的基础上联合香砂六君子汤加味治疗，组方：党参30 g，白术10 g，茯苓15 g，生黄芪30 g，陈皮6 g，姜半夏10 g，木香6 g，砂仁6 g，大枣10 g，炙甘草5 g，生姜3片。辨证加减：化疗期间咳嗽咳痰者加浙贝母10 g，百部、杏仁各10 g；大便秘结者加枳实6 g、厚朴10 g、酒大黄6 g；恶心呕吐者加代赭石15 g、旋覆花9 g；纳呆者加炒麦芽、炒谷芽各15 g；心悸失眠者加酸枣仁9 g。中药由药房统一使用多功能机煎至150～200 mL，分成两份，于饭后半小时口服，1剂/d。两组连续治疗3周为 1个周期，至少连续治疗3个周期。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效 两组患者治疗3个周期后均按照实体肿瘤疗效评价标准(RE-CIST 1.1)对其疗效进行评估，依据病情分为完全缓解[CR (complete response)]、部分缓解[PR(partial response)]、稳定[SD(stable disease)]、进展[PD (progressive disease)]。治疗结束后患者所有目标病灶消失，无新增病灶，表示完全缓解；治疗结束后患者目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%，表示部分缓解；治疗结束后患者病情基本控制，并处于稳定状态(非PR/PD)表示稳定；治疗结束后患者目标病灶增加≥20%，或出现一个或多个新病灶，表示进展。治疗总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.6.2 体力状况及生活质量 依据 Karnofsky评分(KPS))结果对两组患者治疗前后体力状态、生活质量进行评估，满分为100分。患者得分越高，提示体力状态、生活质量越好。

1.6.3毒副反应 观察并记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，参照急性毒性反应分度标准(WHO)对急性与亚急性进行评估，分为0～Ⅳ级。主要包括恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少、肝肾功能损害以及腹泻便秘等。

1.6.4 随访 两组患者完成3周期化疗及用药结束后，以门诊和电话等方式进行随访，以患者诊断后首次治疗时间为起点，随访至2021年1月或患者死亡，记录两组患者中位生存期，及第1、2、3年生存率。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗3个周期后，治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义。见表2。

表2 比较两组患者临床疗效 [n(%)]

2.2 体力状况及生活质量评分

两组患者治疗前体力状况、生活质量评分比较均无统计学差异(P>0.05)；治疗后两组患者体力状况、生活质量评分均有提高，且观察组体力状况、生活质量评分均高于对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义。见表3。

表3 体力状况及生活质量比较 分)

2.3 毒副反应发生情况

观察组Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐、血小板减少、白细胞减少、肝肾功能损害以及腹泻便秘等不良反应发生率均低于对照组，差异有统计学意义。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较 [n(%)]

2.4 生存情况

本研究两组患者在用药结束后均以门诊、电话等方式进行随访，随访至2021年1月或至患者死亡。随访期间观察组与对照组第1、2、3年生存率分别为66.67%VS 40.00%、40.00%VS 20.00%、23.33%VS 3.33%；观察组中位生存期长于对照组，第1、2、3年生存率均高于对照组(P<0.05)，见表5。经Lon-rank检验，两组患者生存曲线具有统计学差异(P<0.05)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，见图1。

3 讨论

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，也是全国乃至全球发病率及死亡率位列第一的恶性肿瘤，目前仍呈持续增加趋势[7]。其中在所有的肺癌患者中，SCLC约占15%～20%。SCLC起源于支气管黏膜或腺体，以增殖迅速和早期发生远处转移为主要特征。相关研究指出，约60%～88%的患者于初次确诊时便已发生脑、肝、骨或肾上腺等转移[8-9]，仅约30%患者局限于胸内，导致临床疗效差。目前临床治疗SCLC方案较多，包括化疗、免疫治疗等，但化疗易出现血液学毒性反应，而免疫检查点抑制剂治疗虽可产生持久临床疗效，但机体免疫系统T细胞激活后对正常组织的过度免疫反应会损害免疫系统稳态，使正常组织丧失免疫耐受性而发生免疫相关不良反应(immune-related adverse event，irAE)[10]，导致部分患者无法耐受，从而制约了临床进一步抗肿瘤治疗；而联合中医药治疗能减轻化疗时毒副反应，缓解临床症状，目前中医药的治疗价值已被多项临床研究所证实。

表5 两组患者中位生存期、生存率比较 [n(%)]

图1 两组患者生存曲线比较

中医学认为，肺癌属于“肺积”“息贲”“咳嗽”“胸痛”“肺花疮”等范畴[11]，其病因为毒邪、痰湿、热毒等外邪乘机体正气虚弱时侵入犯肺，因此，正气不足是肺癌发生的根本原因。而肺癌的发生、发展及转移也与机体正气虚损有关。晚期SCLC患者的虚证型主要表现为肺脾气虚型，扶正的重点当以健脾益气为主，应重视调理脾胃，并采取健脾益气治疗为治疗原则。

香砂六君子汤出自《古今名医方论》卷一“引柯韵伯方”，主治气虚肿满、痰饮结聚、脾胃不和、变生诸证者，具有健脾益气、燥湿化痰之功效。方中党参为君药，入肺脾二经，具有补中益气、生津养血之功效；加入黄芪，亦归肺脾二经，益气健脾，加强党参之补中益气、生津养血之功效；白术为臣药，可进一步加强党参益气助运之力，还具有健脾燥湿之功；方中佐以半夏燥湿化痰、降逆止呕；茯苓甘淡健脾、渗湿利水、宁心安神；陈皮辛苦温、理气行滞、燥湿化痰，使扶脾治本标本兼顾；木香苦泄温通，升降诸气；砂仁辛散温通、健脾化湿、温中止呕、醒脾和胃；炙甘草，甘温益气，助参术补中益气，又滋咳润肺、调和诸药；生姜温中止呕、温肺止咳，大枣健脾益气、养血安神、缓和药性，共为佐使。诸药共用，以达脾胃复健、气机调畅之功效。现代药理研究发现，香砂六君子汤有增强机体免疫功能、抑制肿瘤生长等作用[12]。熊新军等[13]研究发现，六君子汤联合化疗方案可有效抑制肿瘤细胞增殖及转移。赵庆大等[14]研究发现，六君子汤联合化疗治疗肺癌患者疗效更佳，并可提高肿瘤控制效果。本研究结果显示，经3个周期治疗后观察组临床疗效、体力状况及生活质量均优于对照组，毒副反应发生率低于对照组，上述结果进一步证实香砂六君子汤联合化疗治疗SCLC患者能提高临床疗效，减轻毒副作用，改善不适症状，提高生存质量。提示化疗药物的优势在于杀伤肿瘤细胞，缩小癌灶，而中药有利于减小患者化疗副作用、提高免疫力及遏制病灶进展。动物实验研究还表明，香砂六君子汤可明显提高小鼠免疫功能[15]。

中西药治疗肺癌的疗效在中医肿瘤界现已基本达成共识。1987年刘嘉湘等[16]采用扶正法治疗122例晚期原发性非小细胞肺癌，结果中药联合化疗组生存率明显优于单纯化疗组；1995年李佩文等[17]采用平肺方治疗非小细胞肺癌，结果中药组中位生存时间明显长于化疗组(13.7个月VS 9.2个月)；1999年陈志峰等[18]对既往相关文献7篇进行Meta分析，结果显示中医药治疗原发性非小细胞肺癌可进一步延长平均生存期；而本研究结果也表明中医药联合化疗治疗SCLC可改善患者生存期、提高生存率，这与既往研究结果一致。

综上所述，香砂六君子汤加味联合化疗治疗肺脾气虚型SCLC患者可取得满意的疗效，能减轻化疗毒副作用，有效抑制肿瘤细胞增殖及侵袭转移，提高患者生存质量及延长生存期。