肠道微生态在肝癌前病变发生发展中的研究进展*

肠道微生态是一个复杂多样的生态系统，它与宿主之间存在着特定的共生关系。肠道微生态在宿主的生理病理过程中发挥重要的调节作用，其与肝脏疾病发病机制密切相关

。肠道微生态包括肠道菌群，在正常状态下，肠道菌群与宿主保持着动态平衡，但如果受到宿主与外界环境变化的影响，这种平衡状态会被打破而导致疾病的发生

。

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，是位居世界第6位的常见恶性肿瘤之一，其恶性度高，病死率在世界肿瘤疾病中高居第3位

。肝炎—肝纤维化—肝硬化—肝癌前病变—肝癌是肝病发展的5个阶段，在肝硬化—肝癌的恶变过程中，会经历一个比较漫长的时期，即肝癌前病变期

。由于肝癌早期症状不明显很容易被忽视，而晚期的肝癌治愈率比较低、治愈难度大及治疗方案较复杂，故预防肝癌前病变的发生发展比治疗肝癌更有意义。肝癌前病变是指具有使肝脏发生恶变可能的潜在的良性肝脏病变，是良性病变到发生癌变的中间阶段，若不及时治疗则可能发展为肝癌。肝癌前病变主要包括肝细胞不典型增生、肝腺瘤样增生、肝纤维化、肝硬化等疾病。其形成受到病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化等多种因素影响。近年来，随着对肠肝轴深入研究，发现肠道微生态失调与慢性肝病持续进展之间能够相互影响

，对两者之间的关系深入探讨有助于了解肝癌前病变发展过程。本文从肠道微生态与肝癌前病变发生发展关系进行论述，为肝癌前病变防治提供更多的方向。

1 肠道微生态

肠道微生态是指寄生于人体肠道内的微生物与宿主之间相互作用共同构成的一个生态系统。其主要功能包括参与代谢活动、营养效应、免疫力和保护受体免受外来微生物入侵

。肠道菌群失调可能会导致肝脏炎症和肝纤维化

。探究肠道菌群组成有助于深入了解肠道微生态与宿主疾病之间的关系。

1.1 肠道菌群的组成 肠道微生物群包括聚集在胃肠道的细菌、古细菌和真核细菌，它们与宿主共同进化了数千年形成了复杂而互惠的作用

。据统计，消化道内的微生物数量超过1 014种，其中细菌细胞数量比人类细胞多10倍，微生物组数量比人类基因组数量多100倍以上

。尽管之前认为肠道菌群由500～1 000种微生物组成，但最近的一项大规模研究估计

，肠道菌群由超过3 500种细菌组成

。肠道菌群可分为3类：有益菌、致病菌和条件致病菌。有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等；致病菌如葡萄球菌、变形杆菌、梭状芽孢杆菌、铜绿假单胞菌；条件致病菌如肠球菌、大肠埃希菌、拟杆菌

。肠道微生物群落可分为5个门类：拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门数量多，占健康人肠道90%以上，而放线菌门、变形菌门和疣微菌门的数量较少

。

1.2 肠道菌群的代谢产物 肠道菌群的代谢产物有短链脂肪酸和次级胆汁等，其中以短链脂肪酸为主。短链脂肪酸是肠道菌群发酵人体不能消化的多糖而产生的。短链脂肪酸可以通过抑制组蛋白去乙化酶、激活特定的G蛋白偶联受体对宿主进行多方面调节

，如肠道运动、炎症、葡萄糖稳定和能量。短链脂肪酸主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐，丁酸盐是肠道上皮细胞的重要能量来源有助于维持肠屏障，丙酸盐可转化并抑制肝脏胆固醇的合成。肠道菌群失调则是细菌过度生长及代谢产物异常堆积导致肠屏障被破坏，大量细菌进入肝脏引起肝损伤。研究表明，外源性补充乙酸盐、丙酸盐可以预防肝脏脂肪变性与抑制肝脏脂肪合成，减少肝脏脂肪变引起的肝损伤进而阻止肝癌前病变的发生

。短链脂肪酸还可以通过诱导胆汁淤积而增加肝细胞癌的患病风险

。

对肾内科病房进行彻底排查,消除安全隐患,如设置防滑垫、设置床栏、确保洗手间有扶手,并确保照明系统和报警系统良好等。

现代建筑在设计时除保证建筑的安全性、舒适度、智能化和生态环境因素外，还应注重能源的有效使用和节约，减小外围护结构的传热系数，强化建筑外围护结构的隔热构造。

2 肠肝轴

肝脏是人体拥有双重血液供应的器官，分别为来自腹腔动脉发出的肝动脉为肝脏提供含氧血液和接受肠道血液并汇至肝脏的肝门静脉。其中大约75%的肝脏血液来自于肝静脉。因此，肠道与肝脏之间有密切联系，形成肠肝轴。肠肝轴是指肠黏膜和肝脏通过门静脉循环相互调节。肠道菌群和肝脏的关系是通过代谢、免疫和神经内分泌等相互作用来调节和稳定的

。肠屏障是指肠上皮细胞通过紧密连接蛋白连接相邻细胞构成的屏障，其内的紧密连接是抵御细菌及其代谢产物的天然屏障

。在宿主肠道菌群失调状态下，抗原(源自致病微生物)通过这些紧密连接，被树突状细胞识别并激活适应性免疫系统，导致肠黏膜通透性增大。小剂量的病原体相关分子，如脂多糖(Lps)、肽聚糖和鞭毛素通过Toll样受体4(TLR4)进入肝脏引起肝纤维化

。

3 肠道微生态与肝癌前病变

3.1 肝癌前病变患者体内肠道微生物的变化 肝脏发生病变时，宿主与肠道微生态之间的动态平衡被打破而导致肠道菌群紊乱。肝纤维化和肝硬化可能通过不同的机制导致细菌易位，包括肠道细菌过度生长、肠腔因子紊乱、肠黏膜通透性增加和免疫功能下降

。研究表明，肝纤维化和肝硬化与肠道微生态失调密切相关

，肝硬化时，胆汁酸分泌减少和门静脉高压使肠道菌群过度生长

。研究显示

，与健康对照组相比，肝硬化患者的肠道菌群显示出较多的病原菌如肠杆菌和链球菌科，以及比较低的有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌。对肝硬化患者的肠道微生物进行定量宏基因组学分析，发现患者肠道菌群中的拟杆菌类、固体菌类、多链球菌类比健康对照组少。虽然这些细菌在肝硬化发病机制中的作用仍有待进一步阐明，但这些发现给肝纤维化和肝硬化治疗提供了新的方法，即着眼于调节肠道微生态。

3.2 肠道微生态失调促进肝癌前病变的发生发展 肠道微生态失调指肠黏膜通透性增加，大量细菌易位。细菌易位是指活菌或细菌内毒素(即脂多糖、肽聚糖、脂肽)从肠腔迁移到肠系膜淋巴结和其他肠外部位

。当细菌过度生长、肠壁通透性增加、大量细菌易位，尤其是脂多糖(革兰氏阴性菌)经肝门静脉到达肝脏，与各种肝脏细胞如 Kupffer细胞(KCs)、肝星状细胞(HSCs)等中的Toll 样受体4结合，引起慢性肝炎、肝硬化直至肝癌

。由此可见 LPS-TLR4 途径的激活在肝癌前病变的发生发展中至关重要。其中肝脏细胞中的Kupffer细胞被LPS-TLR4 通路激活后会大量分泌TNF-α、IL-6等炎性介质，引起肝脏的氧化应激和炎性反应，造成细胞DNA损伤，导致基因突变的发生

。同时肝脏细胞中的肝星状细胞被LPS-TLR4途径激活后会合成大量具有促进肝纤维化作用的细胞外基质蛋白，进而进一步促进肝硬化的发生发展，激活后的肝星状细胞还会分泌血管生成因子，在LPS的共同影响下诱发间质内内皮细胞迁移并逐渐生成新血管，血管形成的过程是肝癌进展中的关键步骤

。因此，肠道微生态的组成和功能改变可能与肝纤维化和肝硬化的发生密切相关，从而促进肝癌前病变的发展。

1.1临床资料我们科室属郊县的内分泌、老年病科,2017年总共收治的病人1680人。其中城乡居民1020人,城镇居民660人。年龄在35-99岁,平均年龄61.12±3.14岁;小学文化程度为68%,初中文化程度为27%,高中及高中以上文化程度为5%。

4 展望

综上所述，肠道微生态失调与肝癌前病变发生发展密切相关。肝癌前病变患者肠道中致病菌明显增加而有益菌明显减少，同时肠道微生态失调导致肠道细菌过度生长、肠道通透性增加、细菌易位，引发大量脂多糖经门静脉进入肝脏，通过激活Kupffer细胞、肝星状细胞的TLR4促进肝癌前病变发生发展。所以，对肠道菌群的组成、代谢产物进行调节，阻止细菌易位、阻断相关信号通路可能会延缓或阻止肝癌前病变的发生发展。目前，关于肠道微生态与肝癌前病变的发病机制研究尚少。因此还需要不断探索，进一步阐明肠道微生态与肝癌前病变的关系，为肝癌前病变提供新的治疗思路。

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