肝性脑病发病机制的研究进展*

肝性脑病(HE)是由肝硬化、晚期肝衰竭等终末期肝病引起的可逆性代谢性疾病，临床表现为人格改变、记忆力下降以及注意力缺陷等神经或精神方面改变

。据报道，约有30%～40%的晚期肝病患者会发生显性肝性脑病(OHE)，5年内首次发生OHE的风险高达5%～25%，即使采用乳果糖等治疗，6个月内复发风险指数仍达40%，而20%～80%的肝硬化患者会出现轻微肝性脑病(MHE)

。HE在很大程度上增加了肝病患者的经济负担，严重影响了患者的生活质量，给亲属、护理人员和社会医疗经济状况带来沉重负担

。

HE病理基础复杂且影响因素繁多，发病机理尚未完全明晰。主要涉及高氨血症、神经炎症、氧化应激、血脑屏障通透性、胆汁酸和神经递质功能障碍等假说，但最新研究表明，肠道微生物组与HE的发病机理有关

。其中肠道菌群失调、肠道通透性改变、神经炎症和氧化应激似乎起关键作用。值得关注的是，HE可被视为肠-肝-脑轴功能受损的模型：肝硬化患者肠道中特定微生物群的变化及肠道通透性改变，均与内毒素血症和细菌易位相关，从而加剧炎症反应，最终导致认知功能受损并“诱导或促进HE的发生”。本综述将提供对导致肝硬化HE的发病机制的见解，以期通过对HE发病机制的分析和总结为临床治疗提供新思路及新策略。

1 血氨水平

HE的发病是由多个因素共同导致的神经元细胞功能损害。尿素循环改变和血氨水平升高是最为常见的因素。高氨血症与星形胶质细胞肿胀和脑水肿有关，这是在患有HE的肝硬化患者以及HE动物模型中观察到的两个关键特征。氨气是膳食蛋白(氨基酸)在谷氨酰胺酶和含脲酶细菌经脱氨作用而产生的。氨主要在肠道内产生和吸收并通过门静脉运输到肝脏，然后通过尿素循环途径代谢后由肾脏排泄。但在肝脏疾病中，氨的排泄能力降低会导致血氨积聚，从而引发高氨血症

。过量的氨穿过血脑屏障，经星形胶质细胞吸收并用于合成谷氨酰胺，而细胞内积累过量谷氨酰胺会引起渗透、氧化应激和线粒体功能障碍，最后导致星形胶质细胞肿胀以及脑水肿

。

氨被认为是引发HE的主要神经毒素，降低氨水平仍然是主要的治疗策略。研究表明，全身性氨水平与HE严重程度呈正相关，其对神经系统作用不利

。肝硬化合并HE患者血氨水平高于未合并HE的肝病患者。因此，降低血氨水平是预防肝硬化患者发展为HE的有效策略之一。

2 氧化应激

已有众多研究表明，大脑中的氧化应激以及活性氧/氮化合物的产生与HE有关，线粒体功能受损和抗氧化酶表达水平下降会促使膜脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤

。最近的研究表明，减少活性氧/氮化合物或恢复抗氧化活性相关的酶(如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白以及谷胱甘肽过氧化物酶)是预防HE的有效措施

。特别值得一提的是Bosoi等

以啮齿动物高氨血症为模型的一项研究，他们发现HE脑水肿的发展需要全身性氧化应激和高氨血症之间的协同作用。

The influence study of complex consolidation on stability for high slag slope WANG Xiu-feng LIU Wen-lian LIAO Shao-zhong et al.(113)

3 少肌症

（4）Plagiochasma sp. 李粉霞等（2011）（5）无纹紫背苔Plagiochasma intermedium Lindenb＆ Gottsche.余夏君等（2018）

4 炎症

教师或楼管员到达系统图像识别区域时，高清摄像头会对其面部进行图像拍摄，图片将会被传输到系统内部，并对其进行人脸检测与识别。系统集成云日志、RFID双层验证、手机管理认证等一系列安全保障机制，以进一步加强系统的安全性。图2为人脸识别工作原理图。

感染或肝细胞损伤引起的全身性炎症在肝硬化患者中很常见，全身性炎症反应(SIRS)和败血症是诱发和加剧HE的关键因素。SIRS是由于促炎性细胞因子(如TNF-α和白介素IL-1β和IL-6)释放到血液循环中而引发。Tranah等

报道，HE的发生及其严重程度与氨浓度无关，而与血清中的TNF-α和IL-6等炎性细胞因子水平有关。HE时肝对脑的促炎性信号传导发生在细胞水平上，表现于TNF-α的人脑血管内皮细胞氨转运能力的增加，表现于星形胶质细胞参与HE的基因表达增加

。肝硬化患者全身性炎症的起因是多方面的：门静脉高压引起的肠道通透性受损，可使病理性细菌从肠腔转移到内脏并参与全身循环。易位细菌和细菌产物(病原体相关的分子模式)刺激免疫应答，导致炎性细胞因子的释放，反过来引起氧化应激。

肾脏、泌尿道和肌肉也参与氨代谢，并决定氨的循环水平。少肌症为HE公认的危险因素，骨骼肌在氨清除和代谢方面起着重要的代偿作用

。氨在谷氨酰胺合成酶的作用下代谢成谷氨酰胺，氨和谷氨酰胺的分解需消耗骨骼肌中的支链氨基酸,导致血浆中支链氨基酸减少,而支链氨基酸在降低血氨的代谢过程中扮演着重要角色。骨骼肌缺乏时用于谷氨酰胺合成的氨利用率降低，诱发高氨血症

。在禁食条件下，蛋白分解代谢增强，肌肉消耗会促进氨气的积累。谷氨酰胺在小肠和肾脏中代谢为谷氨酸和氨，也将会导致门静脉循环中血氨升高，而在患有门体系统分流或肝功能衰竭的患者中，肠源性血液绕过肝脏，且肝脏本身的排毒能力受损，全身氨的利用下降，最终引发高氨血症

。另外，骨骼肌在代谢氨的过程中会通过抑制肌肉生长抑制素的产生而损害肌肉蛋白质的合成

。最后，线粒体功能障碍会增加活性氧，从而导致自噬和肌肉损伤。因此，高氨血症是恶性循环的诱因：一方面，由于缺乏肌肉无法代谢氨，高氨血症的发生是肌肉减少症的结果；另一方面，高氨血症的发生是由于肌肉中血氨浓度增加所致，以上过程，会导致进一步的肌肉消耗。

1.4.1 气泡量 出舱后 10、20、30、40、60、90 min 时行超声检查，观察流经右心室的气泡量1 min 并计数。根据 Eftedal-Brubakk 评分方法[7]对气泡量评分：未观测到气泡记 0 分；偶尔出现气泡记 1 分；每 4 个心动周期至少出现 1 个气泡记2 分；每个心动周期至少出现 1 个气泡记 3 分；视野中气泡个数为 1/cm2 记 4 分；满屏气泡，无法辨认单个气泡记 5 分。

全身性炎症也会影响神经炎症：促炎性细胞因子由全身循环穿过血脑屏障转运引发神经炎症。有充分的证据表明，炎症介质也可以由大脑本身产生

。高氨血症诱导的神经炎症会通过改变谷氨酸和氨基丁酸(GABA)受体膜的表达来削弱谷氨酸能和GABA能神经传递，小胶质细胞多是中枢神经系统驻留的巨噬细胞，可被全身性炎症激活，进而释放促炎性细胞因子。慢性高氨血症足以诱导海马中星形胶质细胞和小胶质细胞活化，进而导致脑源性促炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平增加，最终引起广泛的神经元死亡

。

5 肠道泄露与细菌易位

肠黏膜是由多种结构单元组成并具有物理和免疫防御屏障作用的动态功能系统。其主要包括带有共生肠道菌群的外黏液层，抗菌蛋白(AMPs)和免疫球蛋白，细胞间连接(紧密连接和间隙连接)，带有专门上皮细胞的中央单细胞层以及适应性免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞)所处的固有层。物质可通过细胞旁途径选择性通过肠道屏障

。紧密连接调节的旁细胞运输是一个动态系统，由多种因素共同调节，例如神经递质，细胞因子，食物成分，连蛋白(在肠道和肝脏细胞中合成的蛋白质，可逆地增加肠道渗透性)以及其他信号分子

。在健康环境下，肠屏障通常是动态和有效的，而肝硬化患者在过度炎症状态下会削弱或破坏肠道上皮的完整性。肠道完整性和通透性紊乱(“泄漏的肠道”)将会导致微生物(细菌)移位

。肠屏障的结构和功能的异常变化，即所谓的“肠渗漏”。紧密连接蛋白的表达受损是肠屏障破坏的主要机制之一。紧密连接由跨膜蛋白的不同家族组成，其中，occludins、claudins和连接黏附分子最为重要。这些蛋白质的胞内结构域与称为“闭合带”的蛋白质相互作用，从而使蛋白质复合物锚定在细胞骨架上

。据相关研究表明，促炎性细胞因子以及其他炎性介质水平的增加，尤其是TNF-α水平的增加，会使得肝硬化患者肠上皮occludin和紧密连接蛋白-1的表达水平降低，从而导致紧密连接蛋白的表达受损、“肠道泄露”以及细菌易位，最终促使HE发生

。此外，其他因素也共同影响肠道屏障的完整性，例如门静脉高压症(通过减慢黏膜血流并随之引起血管充血)、肠道生态失调、短链脂肪酸(SCFA)、氧化应激、内毒素血症、肥胖症、2型糖尿病和饮酒等

。有学者

认为：肠道生态失调和免疫失调在肠屏障损坏中起关键作用。因此，肠道菌群与免疫系统之间的动态共生关系可能会调节肠屏障的稳态。由于肠道通透性增加，细菌可以通过肠屏障并迁移到肠系膜淋巴结和其他器官，这一过程称为细菌易位。细菌易位会增加循环细菌产物和内毒素的表达水平，从而促进了肝脏基础疾病的发展以及增加并发症的发生风险，尤其是感染和HE

。

6 肠道菌群

人体的肠道含有10

种正常菌群，是人体细胞数量的十倍以上。超过98%的肠道菌群由4种细菌类别组成：放线菌属、拟杆菌属、厚壁菌属及变形杆菌属。研究表明，占主导地位的大部分是拟杆菌、厚壁菌和放线杆菌的芽孢杆菌亚组在小肠中更为普遍，而拟杆菌属和鞭毛纲科在结肠中更为普遍

。在健康的个体中，生物菌群与宿主之间始终处于动态平衡、稳态共生的状态：宿主提供营养，微生物群维持正常的上皮功能和营养吸收。肠道和肝脏是营养吸收和代谢的关键器官。胆汁酸、药物和毒素等会经历广泛的肝肠循环。肝脏通过门静脉循环从肠中获取血液，因此会将肠道毒素(包括细菌和细菌产物)大量驻留于巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞。在肝硬化患者中，免疫反应受损、肠道屏障改变、肠道菌群失调和细菌易位在诱发全身炎症反应及HE中起着重要作用

。肠道细菌过度生长和细菌易位增加了细菌感染和重大并发症的发生风险。因此，有学者认为易位细菌产物的增加是造成HE患者认知障碍的原因之一

。Zhang等

发现肝硬化患者的粪便中链球菌和韦荣氏球菌(Veillonellaceae)的含量均高于正常人。此外，肝硬化HE患者的唾液链球菌丰度明显高于非HE患者，且该细菌水平的升高与HE患者氨的积累有关。Ahluwalia等

发现与不合并HE的肝硬化患者相比，合并HE的肝硬化患者具有较高的葡萄球菌科、肠球菌科、卟啉菌科和乳杆菌科菌群。这些微生物种群与内毒素、氨水平增加以及认知能力下降密切相关。肝硬化合并HE患者在胃肠道以外的其他部位也存在生态失调。Bajaj等

发现肝硬化患者口腔微生物群的变化与内毒素合成增加、局部唾液促炎环境(IL-1β，IL-6和免疫球蛋白A分泌水平升高)及全身炎症状态有关。肝硬化患者的唾液和粪便中都存在以本地细菌丰富度降低而有利于其他微生物为特征的生态失调，其反映了黏膜免疫功能的整体受损

。以上研究发现表明，肠道菌群在氨和其他毒素的产生中起着不可或缺的作用，菌群失调会导致氧化应激/炎症反应。肝硬化患者，尤其是合并HE的患者，微生物群的组成与认知和炎症密切相关。

7 小肠细菌过度生长(SIBO)

SIBO是由于肠道微生物生态失调所致，表现为小肠中微生物群的密度增加和/或微生物组成异常。胃肠蠕动降低和胃酸分泌减少都可以促进SIBO的发展，并且胃酸分泌减少会增加肠道细菌易位的风险

。因此，PPI可能是HE发生的危险因素

。此外，SIBO会促进细菌或细菌成分(抗原)穿过肠道屏障，进而引发HE

。空肠近端抽吸物的定量培养(细菌浓度的临界值已大于或等于105 CFU/ml)是诊断SIBO的金标准。但鉴于这为一项侵入性检查，操作技术难度大，可能会增加口咽部菌群污染的风险，故而备受质疑。最近，葡萄糖呼气试验和乳果糖呼气试验无创且费用低廉而备受追捧

。最新荟萃分析表明，SIBO在慢性肝病中的平均患病率为36%～68%，并且肝硬化患者小肠中的粪便链球菌较正常人有所增加

。Ponziani等

发现在SIBO患者肠道菌群中革兰氏阴性细菌，特别是大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌水平明显升高，而此条件会加速细菌易位和内毒素血症形成，成为诱发HE高危风险因素之一。Maslennikov等

研究表明，SIBO在肝硬化患者中的总体患病率为41%，明显高于对照受试者的患病率(11%)。肝硬化合并SIBO患者更容易出现腹水、自发性细菌性腹膜炎和MHE等并发症。尤其值得注意的是，肝硬化合并SIBO患者MHE的患病率高达75.6%，而对照组仅为33.5%。上述结果表明MHE的发生与SIBO高度相关，肠内细菌数量增加、肠通透性改变、免疫功能紊乱，均可导致内毒素血症、炎症和高氨血症，最后诱发或促进HE的发展

。

HE病理基础复杂且影响因素繁多，发病机理尚未完全清晰。但长期以来，氨中毒学说在其发病机制中占据主导地位，并且与其他因素通过肝损害，相互影响、互为补充、互为因果。随着众多学者对HE发病机制不断深入研究，目前已认识到HE是由多机制协同作用的结果。

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