极速脉搏波定量评价幽门螺杆菌对慢性阻塞性肺疾病患者颈动脉弹性的影响

李方娜 冯艳红

锦州医科大学附属第一医院超声医学科（辽宁锦州 121001）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo⁃nary disease，COPD）是涉及气道、肺实质和肺血管的慢性非特异性疾病，引发机体炎症反应、低氧血症、氧化应激和组织破坏等病理生理障碍，参与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生发展，对血管有不良影响［1］，调查显示，全球3 亿COPD 患者有近1/3 在我国［2］。胃肠菌群是近年研究的热点之一，人们逐渐认识到幽门螺旋杆菌（helibacter pylori，Hp）与COPD之间关系密切［3-4］，可加重COPD患者的炎症、肺功能下降及代谢紊乱等，导致血管内皮受损，弹性下降，增加心血管患病和死亡风险［5］。Hp 毒力因子CagA 和Hp⁃DNA 曾被发现存在于AS 和斑块组织中，但目前关于Hp 与COPD 动脉硬化的相关性研究甚少，本研究旨在应用极速脉搏波（ultrafast pulse wave velocity，UFPWV）技术检测Hp 对COPD 患者颈动脉弹性的影响，分析动脉弹性的影响因素，为临床防控相关并发症提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年4月至2021年10月于我院就诊的40～70 岁COPD 患者176 例，诊断标准根据美国《2017年慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防全球战略报告GOLD 执行摘要》［6］，最终入组80 例，男性，平均年龄（56.21 ± 7.54）岁，根据是否检出Hp 分为：Hp（+）亚组（43 例）和Hp（-）亚组（37 例）。同期另选年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）与COPD 组相匹配的40 例健康体检者作为对照组，平均（54.55 ± 6.76）岁。收集所有受试者的临床资料、既往病史等。

所有入组者均排除可能影响Hp14C⁃UBT 诊断结果的（在24 h 内使用抗酸剂，1 周内使用质子泵抑制剂、组胺2 受体拮抗剂，1 个月内使用抗生素，过去6 个月内进行根除治疗），哮喘、高血压病、糖尿病、高脂血症、肝肾功能衰竭、贫血等慢性疾病，无法配合者，颈动脉内⁃中膜厚度（intima⁃media thickness，IMT）增厚（1.0 mm ≤IMT ＜1.5 mm）或斑块形成（IMT ≥1.5 mm）者［7］，图像不佳者。

1.2 仪器和方法

1.2.114C尿素呼气试验（14C⁃UBT） 所有对象晨空腹口服1 粒14C 尿素胶囊，静坐15 min，向Hp 检测卡内平缓呼气，可以换气禁止倒吸，历时3～5 min，指示剂由橙红变成黄色即完成采样。将呼气卡插入Hp 检测仪（深圳市中核海得威生物科技有限公司）卡槽内自动检测，根据《日本幽门螺杆菌感染管理指南：2016 修订版》［8］，14C⁃UBT ＜100 dpm/mmol CO2为阴性，14C⁃UBT ≥100 dpm/mmol CO2为阳性。

1.2.2 超声检查 受检者薄枕平卧，充分暴露颈部，应用法国声科Supersonic Imagine Aixplorer 型彩色多普勒超声诊断仪，SLl0⁃2 线阵探头，Carotid 条件动态扫查，然后距窦部1～2 cm 处测量IMT。嘱受检者屏气，启动PWV 进入数据采集，保持探头稳定约5 s，调整取样框至感兴趣区，点击“Select”屏幕出现彩色编码图像，系统运算出心脏收缩期开始时脉搏波传导速度（at the beginning of the systole，PWV⁃BS）、结束时脉搏波传导速度（at the end of the systole，PWV⁃ES）及标准差（Δ±），Δ± ≤20%数据有效，同一动脉测量3 次取平均值。

1.2.3 实验室检查 受试者吸入沙丁胺醇气雾剂，15 min 后1 名肺功能技师用德国JAEGER 肺功能检测仪检测第1 秒用力呼气容积（FEV1）、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、第1 秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%pre）并记录。晨空腹采集血样，由1 名检验师化验血脂、超敏C⁃反应蛋白（hs⁃CRP）和血气，本研究没有采集对照组的动脉血样，而是用脉搏血氧法（RFKY 牌UR⁃60⁃A1 型便携式血氧测量仪），排除血氧饱和度（SpO2）≤98%的个体。

1.3 统计学方法 用SPSS 26.0 统计软件，计量资料以（）表示，计数资料以例（%）表示。计量资料两组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。Pearson 相关性分析PWV 与各指标的相关性。多元线性逐步回归分析筛选BS、ES 的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。组内相关系数ICC 评价操作者内及操作者间测量的可重复性及一致性，ICC ＞0.75 为一致性好。

2 结果

2.1 COPD 组与对照组临床资料及超声参数的比较 吸烟、BMI、年龄、SBP、DBP、LDL⁃C、FBG、TG、TC 在两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间Hp 感染率、HDL⁃C、Hs⁃CRP、SaO2、14C⁃UBT、IMT、PWV⁃BS、PWV⁃ES 相比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、图1。

表1 COPD 组与对照组临床资料及超声参数比较Tab.1 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between COPD group and control group ±s

表1 COPD 组与对照组临床资料及超声参数比较Tab.1 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between COPD group and control group ±s

年龄（岁）BMI（kg/m2）吸烟［例（%）］SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL⁃C（mmol/L）LDL⁃C（mmol/L）Hs⁃CRP（mg/L）SaO2（%）Hp阳性［例（%）］14C⁃UBT（dpm/mmolCO2）IMT（mm）PWV⁃BS（m/s）PWV⁃ES（m/s）对照组（n=40）54.55±6.76 26.84±2.96 16（40）122.40±10.19 80.43±9.67 4.90±0.59 1.39±0.25 4.88±0.59 1.31±0.16 2.52±0.52 0.54±0.28 99.68±0.47 9（22.5）79.18±76.04 0.72±0.09 5.47±1.02 6.98±1.44 COPD组（n=80）56.21±7.54 26.29±2.57 46（57.5）124.31±9.70 81.22±8.80 4.86±0.59 1.47±0.24 4.86±0.54 1.10±0.21 2.59±0.50 1.90±1.07 95.49±1.45 43（53.8）176.05±128.71 0.77±0.10 6.46±1.13 8.83±1.51 t/χ2值1.18-1.05 3.27 1.00 0.45-0.37 1.58-0.24-5.90 0.68 10.63-23.00 10.61 5.17 2.58 4.62 6.42 P值0.24 0.29 0.07 0.32 0.65 0.71 0.12 0.81 0.10 0.50＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 0.01＜0.01＜0.01

图1 对照组PWV⁃BS 和PWV⁃ES 检测Fig.1 Detection of PWV⁃BS and PWV⁃ES in the control group

2.2 COPD组内不同14C⁃UBT结果亚组间各指标的比较 两亚组间的PWV⁃BS、ES、Hs⁃CRP、HDL⁃C、PaO2、SaO2和FEV1，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、图2-5。

图2 Hp（-）亚组患者PWV⁃BS 和PWV⁃ES 检测Fig.2 Detection of PWV⁃BS and PWV⁃ES in the Hp negative subgroup

表2 Hp（-）亚组与Hp（+）亚组临床资料及超声参数比较Tab.2 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between Hp negative subgroup and Hp positive subgroup ±s

表2 Hp（-）亚组与Hp（+）亚组临床资料及超声参数比较Tab.2 Comparison of clinical data and ultrasonic parameters between Hp negative subgroup and Hp positive subgroup ±s

年龄（岁）BMI（kg/m2）吸烟［例（%）］SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL⁃C（mmol/L）LDL⁃C（mmol/L）Hs⁃CRP（mg/L）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2（%）FEV1（L）FEV1%pre FEV1/FVC IMT（mm）PWV⁃BS（m/s）PWV⁃ES（m/s）Hp（-）亚组（n=37）54.57±6.96 26.70±2.20 21（56.8）123.27±9.94 80.97±9.07 4.86±0.60 1.43±0.21 4.87±0.54 1.24±0.18 2.57±0.50 1.19±0.62 77.81±5.16 36.84±2.61 96.00±1.35 1.73±0.13 79.22±5.17 61.73±4.17 0.75±0.09 5.97±1.06 7.95±1.05 Hp（+）亚组（n=43）57.63±7.81 25.94±2.83 25（58.1）125.21±9.51 81.44±8.67 4.86±0.58 1.50±0.26 4.84±0.55 0.99±0.16 2.60±0.51 2.50±1.00 74.05±5.74 38.00±2.89 95.05±1.46 1.48±0.20 78.49±5.22 60.67±4.37 0.79±0.11 6.87±1.03 9.59±1.44 t/χ2值-1.84 1.34 0.02-0.89-0.24 0.03-1.41 0.26 6.62-0.21-7.17 3.06-1.88 3.01 6.47 0.63 1.10-1.40-3.87-5.73 P 值0.07 0.19 0.90 0.38 0.81 0.98 0.16 0.80＜0.01 0.84＜0.01＜0.01 0.06＜0.01＜0.01 0.53 0.28 0.17＜0.01＜0.01

图3 Hp（+）亚组患者PWV⁃BS 和PWV⁃ES 检测Fig.3 Detection of PWV⁃BS and PWV⁃ES in the Hp positive subgroup

图4 两亚组PWV⁃BS 比较Fig.4 Comparison of PWV⁃BS between two subgroups

图5 两亚组PWV⁃ES 比较Fig.5 Comparison of PWV⁃ES between two subgroups

2.3 弹性参数PWV⁃BS、PWV⁃ES 与各指标Pear⁃son 相关分析及影响因素分析 BS、ES 与Hp14C⁃UBT 值、SBP、Hs⁃CRP 呈正相关（P＜0.05），与SaO2、HDL⁃C、FEV1、PaO2呈负相关（P＜0.05）。见表3。分别以BS、ES 为因变量，以SBP、hs⁃CRP、Hp14C⁃UBT、HDL⁃C、PaO2、SaO2、FEV1为自变量，多元线性逐步回归分析显示HDL⁃C、SBP、hs⁃CRP 是BS 的影响因素，PaO2、SBP、Hp14C⁃UBT、hs⁃CRP 则是ES 的影响因素（P＜0.05）。

表3 PWV⁃BS、PWV⁃ES 与各指标相关性Tab.3 The correlation between PWV⁃BS，PWV⁃ES and each index

2.4 重复性检验 随机选取20 例研究对象，由2 名医生分别测量双侧颈动脉的弹性参数，其中一名医生测量2 次，另一名医生测量1 次，分析得出ICC 值均＞0.75（P＜0.05），表明操作者间和操作者内的一致性较好，所测得的数据稳定可靠。

3 讨论

脉搏波速度（pulse wave velocity，PWV）是心脏搏动射血产生的沿动脉管壁传导的压力波速度，PWV 越快，管壁弹性越差，硬度越大，可以准确量化早期AS 程度［9］，近来在评估痛风患者动脉弹性方面得到了应用［10］。传统测量PWV 的方法，如颈动脉⁃股动脉（CfPWV）、肱动脉⁃踝动脉（BaP⁃WV）、颈动脉⁃足背动脉（CdPWV）、股动脉⁃踝动脉脉搏波（FaPWV）等，通过估测一段距离和脉搏波通过这段距离所需要的时间，测量的是一段血管的平均速度，但血管弹性不总是均匀一致的，尤其是出现AS 或斑块时弹性分布更不均匀，且易受干扰、操作复杂、计算繁琐及测量结果有25%的上下浮动等缺点致临床应用受限。

UFPWV 是一种可以针对局部动脉定点检测的新型无创技术，能够实时跟踪捕获脉冲波，具有极高的成像帧速，采样频率每秒超过10 000 张图像，比传统方法快100 倍，在收缩开始和收缩结束时捕获脉搏波，计算感兴趣区域管壁的PWV，以此表示局部血管弹性，研究证实UFPWV 可以准确预测动脉弹性功能的早期改变［11］，具有操作快捷、安全无创、系统自动运算、极大程度避免外在因素干扰等优点，而且临床实际操作中有很好的可重复性和一致性，在本研究已得到证实。

近年研究发现COPD 患者存在口咽部菌群［12］和肠道菌群［4］分布紊乱，本研究COPD 组胃内Hp检出率显著高于对照组，胃是口腔到肠道的重要通路，因此推测COPD 患者可能存在胃部菌群紊乱。究其原因，COPD 为中老年慢性疾病，长期反复的抗生素应用史对胃黏膜造成损伤致防护能力下降，更导致Hp 出现耐药而难以根除，长期病程致免疫力低下，导致患者容易被感染［13］，因此，在患者接受抗菌药治疗时应尽量根据药敏试验结果合理用药，以降低菌群失调率。

本研究发现Hp（+）亚组的BS、ES 高于Hp（⁃）亚组，符合最近Hp 与AS 显著相关的研究结论［14］，推测Hp 可能直接影响COPD 患者的颈动脉弹性，导致PWV 增快，机制是Hp 产生脲酶和ROS，随血液流动作用全身，引起抗蛋白酶和表面活性剂氧化失活，导致DNA 和蛋白质慢性损伤，改变血管内膜、中膜和外膜的生理状态，诱导内皮功能障碍和血管运动功能失调［15］，促进AS 发生发展，管壁弹性降低，BS、ES 升高。本研究还发现Hp14C⁃UBT水平与BS、ES 呈正相关，且是ES 的危险因素，说明颈动脉硬度随着胃内Hp 水平升高而升高。颈动脉是连接心⁃脑血管的重要通道，其改变反应了身体中心弹性动脉的改变，因此认为，Hp 可能是心、脑血管疾病的影响因素，由此推测预防Hp 或及时根除治疗，可能对COPD 患者心脑血管疾病起到预防甚至逆转作用。既往有研究显示Hp 阳性个体的颈动脉IMT 显著升高［16］，而本研究两亚组的IMT 无差异，与研究［17］发现IMT 可能滞后于PWV 的结果相符，证实了UFPWV 可以在早期敏感检测出血管硬度变化，尽早干预，从而最大程度地降低COPD 患者发生AS 心血管疾病的风险。

本研究发现Hp（+）亚组FEV1、PaO2、SaO2均低于Hp（-）亚组，说明COPD 伴Hp 感染导致其组织缺氧程度加重。Hp 进入人体诱发慢性炎症反应，炎症因子随血液循环进入肺和呼吸道造成支气管上皮及肺组织损伤，导致气体交换异常、通气功能受损和呼吸肌功能下降［12］，进而使得机体肺功能下降，长期的低氧状态导致血管内皮细胞受损，弹性下降，支持了本研究PaO2、SaO2、FEV1与弹性参数负相关的结果。Hp（+）亚组Hs⁃CRP 高于Hp（-）亚组，HDL⁃C 低于Hp（-）亚组，符合ABDU 等［18］关于Hp 与脂质紊乱和炎症等心血管危险因素之间存在密切关系的结论，COPD 患者中Hp 可能通过影响炎症水平和血脂而间接导致动脉弹性受损，进而PWV 加快，推测Hp 可能与动脉硬化的易患因素有关。

综上，本研究揭示了Hp 可以导致COPD 患者颈动脉弹性降低，高Hp 水平是COPD 患者颈动脉硬化的危险因素，提示临床关注COPD 患者HP 感染情况。PWV⁃BS 和PWV⁃ES 可以评价颈动脉弹性功能的早期改变，与动脉硬化易患因素有一定相关性，为早期防治提供参考。根除治疗Hp 对COPD 患者颈动脉弹性的具体影响，可作为下一步的研究方向。UFPWV 技术可以早期检测COPD 患者颈动脉弹性的变化，其稳定性及操作简便有望广泛应用。停经女性失去了雌激素对血管的保护作用，对结果干扰很大，因此本研究纳入对象均为男性，排除了混杂因素，研究结果具有可靠性。但本研究入组对象均来自同一地区且样本量小，通过14C⁃UBT 确定是否感染Hp，不能排除胃内存在其他尿素酶阳性的细菌，以后需通过胃镜病理活检或加大样本量进一步研究才能提供更多证据。