胰腺间质瘤:病例报道与文献回顾

陈雪岩，孟兴凯

（内蒙古医科大学附属医院 肝胆外科，内蒙古 呼和浩特 010050）

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）起源于胃肠道的间叶组织，可发生于胃肠道任何部位，最常见的两个部位是胃（50%～60%）和小肠（30%～40%）。GIST也可发生于胃肠道之外，被称为胃肠外间质瘤（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST），约占所有GIST的6%～7%[1]。发生于胰腺的EGIST极为罕见，国内外虽有报道，但多以个案形式报道。现就笔者诊治的1 例胰腺间质瘤患者并结合文献进行分析，探讨其临床特点、诊断、治疗及预后。

1 病例资料

患者男性，62岁，因“间断性剑突下、左上腹疼痛1 月余”，无恶心呕吐、无腹泻、无发热及皮肤巩膜黄染，于2019年10月14日入院。查体：上腹部压痛（+）、无反跳痛及肌紧张，Murphy征（-），可触及上腹部一肿块。入院辅助检查：凝血、血肝肾功能、电解质、肿瘤标志物均未见明显异常。腹部增强CT：胰腺体尾部不规则囊实性肿物，壁厚内见分隔呈多囊状，囊壁中度强化，考虑胰腺体尾部黏液性囊腺瘤（图1A）。完善术前相关检查化验，排除手术禁忌证于2019年10月27日行胰腺体尾部及脾脏切除术。术中见胰体尾部肿块22 cm×11 cm，边界不清，仔细分离，从胰腺体部切断胰腺组织，胰腺残端给予缝扎，结扎切断脾动静脉，完整切除后送病理。由于手术创面较大，渗血较多，术中输血浆430 mL，红细胞4 U。病理检查：大体标本囊内大量鱼肉样组织，胰体尾部梭形细胞肿瘤伴囊性变（图1B）。免疫组化：SMA（-）、S100（-）、Desmin（-）、CD34（++）、Ki-67（+10%）、ALK（-）、CD117（++）（图1C）、Dog-1（++）（图1D）。根据苏木精-伊红染色法（HE）及免疫组化结果支持胰腺间质瘤诊断。按照胃肠道间质瘤分期标准属于高风险度，按照间叶组织生物学行为标准至少为低级别肉瘤。术后由于经济等原因患者未服用伊马替尼，随访24个月，未见肿瘤复发转移。

图1 患者男性，62岁，胰腺间质瘤增强CT（图A）、组织病理学（图B，HE，×400）及免疫组化（图C、D，×400）

2 文献回顾

检索Pubmed、中国知网、万方数据库等，以“胰腺”“间质瘤”为检索词，经过筛选，纳入38例患 者[2-22]。其中男16例，女22例。临床表现：多为腹痛或腹部不适（66.67%），可伴有乏力、体重减轻等，还有部分患者因体检发现，值得注意的是本组病例均无黄疸表现，有别于胰腺癌。38 例患者术前肿瘤标志物都正常，均行腹部CT检查，大部分提示囊实性肿物，边界较清楚。肿瘤位置：位于胰头18 例，胰尾11 例，胰体尾6 例，胰头体2 例，胰体1 例。38例患者均行手术治疗。手术方式：根据肿瘤位置行不同手术方式，胰头及胰头体肿瘤，除2例剖腹探查外，其余均行胰十二指肠切除术；胰体尾肿瘤大部分行胰体尾及脾切除术，少部分行胰体尾切除术；胰尾肿瘤，绝大多数行胰尾及脾切除术，少部分行胰腺部分切除术。随访情况：获得随访34例，失访4例。34例患者的总随访时间为1～30个月，其中8例发生局部或远处转移，75%为肝转移。其中有7例为高风险复发转移病例（核分裂象＞5/50 HPF），其中3例术后常规服用伊马替尼。

3 讨论

3.1 胰腺间质瘤的流行病学和临床表现

GIST是起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，实质上由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，属交界性肿瘤，有恶变潜能，其发病率很低，大约为（15～20）/100万人，而发生在胰腺的间质瘤更为罕见[23]。

胰腺间质瘤的临床表现多不明显，无特异性，早期由于肿瘤体积较小一般无症状，随着肿瘤的增长以及疾病的进展，多表现为腹痛或腹部不适，同时可伴有乏力、体重下降、贫血等消耗性表现，而有30%左右的患者因体检发现。本组39 例患者中66%以上因为腹痛或腹部不适就诊。其发病率男性多于女性，中老年人多见，病变多位于胰腺头部及尾部[14]。

3.2 胰腺间质瘤的诊断

胰腺间质瘤诊断较为困难，影像学检查对本病无特异性表现，纵观文献报道，结合本院病例，39例患者中术前无1 例考虑胰腺间质瘤。近年来有人提出如果CT表现肿块血管丰富而淋巴转移少见可作为本病的一个影像学特点，同时也有研究认为CT表现肿瘤囊变坏死、钙化等都有助于诊断胰腺间质瘤。Hung等[24]通过研究发现本病囊性变最为多见（62.3%），笔者诊治的患者CT显示的就为巨大囊性变。并且本病肿瘤标志物均不高，如果术前影像学提示胰腺肿瘤，但肿瘤标志物正常，应考虑本病。最近，寻航等[25]报道，MPR、CTA对术前胰腺间质瘤的诊断具有一定的价值，可判定肿瘤的来源与周围器官的关系，并且可为外科手术设计和实施提供很大的帮助。但病理学检查仍是确诊胰腺间质瘤的金标准，免疫组化标记通常是CD117、CD34、Vimentin、Dog-1 呈阳性表达[11，26]，其中CD117 在GIST和EGIST阳性率可达96.12%～100%，有确诊意义。近年张鹏等[27]提出胰腺间质瘤CD117和DOG-1常双阳性表达，推荐两者联用以提高检出率，降低误诊率，我院该患者免疫组化CD117和DOG-1均显示为阳性，与上述观点一致。

3.3 胰腺间质瘤的治疗

外科手术是胰腺间质瘤的首选治疗方法，首要的治疗目标就是完整切除肿瘤即达到R0切除，但需注意的是，大部分患者手术时瘤体较大，甚至与周围组织粘连，很难达到R0切除。值得强调的是分离时动作一定要轻柔，避免瘤体破裂导致医源性腹腔播散[28]。笔者治疗患者胰体尾部肿物，行胰体尾及脾切除术，术中发现瘤体较大且为囊实性，决定先行囊内液体减压，保护囊壁周围组织，吸引器吸引控制液体外漏以防污染腹腔，瘤体剥除后送病理，达到R0切除，由于该病淋巴结转移较少见，因此不应常规清扫区域性淋巴结，故笔者团队未清扫淋巴结，手术过程顺利，术后恢复可，12 d出院，至今仍定期随访，无复发及转移。

回顾文献只有累及胰头者采用胰十二指肠切除术，其余均采用局部肿瘤及脾切除术。随着外科技术，特别是腹腔镜技术的不断发展，Showalter和覃勇辉等[2，11]等建议行腹腔镜下胰腺肿物切除术治疗胰腺间质瘤，具有手术安全、对患者创伤小、术后患者恢复快、住院时间短等优势，随访无并发症发生。笔者认为随着科技的进步以及手术技术的提高，对于胰腺间质瘤患者来说，微创技术有望成为经验丰富的外科医师的常规方法，在世界范围内得到更多的应用。

现有研究提示，该病术后极易复发、转移，5年生存率仅为50%～65%，本次回顾的文献中发现早期内有四分之一以上的患者出现复发转移甚至死亡。而且，此病对化疗和放疗又不敏感，有报道称其有效率仅为10%和5%[4]。为了解决术后生存率较低问题，针对c-kit基因或PDGFRα基因突变[29]，Trabelsi和Kwon等[3，14]通过研究发现，术后应用伊马替尼可以明显提高治疗效果，延长患者生存期。但是，通过对GIST患者观察发现，大多数患者最终会对伊马替尼产生耐药性[30-31]。伊马替尼失败后多激酶抑制剂（舒尼替尼和雷戈拉非尼）被批准应用于GIST，给许多对伊马替尼耐药甚至发生转移的患者带来了福音[32]。然而，这些药物仅对影响特定外显子的突变有效，在临床应用中受到一定的限制[33]。并且Shinagare等[34]通过研究发现使用舒尼替尼治疗后会导致胰腺体积减小。CT扫描显示使用舒尼替尼组的胰腺体积显著低于治疗前（中位体积：58.4 cm3vs76.1 cm3，P=0.001）。因此笔者认为，舒尼替尼在胰腺间质瘤中的应用应该谨慎，以免发生胰腺萎缩，导致胰腺内外分泌功能不足。最近，瑞普替尼和阿伐他尼的批准满足了尚未满足的临床需求。目前的证据支持瑞普替尼具有更广泛的KIT突变抑制谱，并在I期试验中取得初步结果。Kwon等[14]和Marqueen等[35]建议，如果术前肿瘤较大，无法达到R0 切除可术前行伊马替尼靶向治疗，待肿瘤缩小后再行根治性治疗，可以提高手术根治率、减少复发率、延长患者生存期。术前使用伊马替尼也可使GIST细胞减少，降低出血、肿瘤破裂或术后并发症的风险[36]。虽然以上新靶向药物以及新辅助治疗都是对GIST的研究，但笔者认为这些药均是针对c-kit基因或PDGFRα基因突变这一原理，实验结果也应适用于胰腺间质瘤，但需我们进一步临床研究确定。

3.4 胰腺间质瘤的预后

胰腺间质瘤预后较差，5 年生存率仅为50%～65%，目前影响预后的因素尚不清楚，段怡等[12]回顾分析了59例胰腺间质瘤患者的预后，发现核分裂象＞5个/50 HPF是其独立危险因素。但是其结论与Yang等[5]结论不一致，后者认为核分裂数＞10个/50 HPF与患者预后有关。分析原因可能是病例资料不足，且有部分资料丢失，获得的结果仍有不足之处，但是，相信随着病例数积累，胰腺间质瘤的神秘面纱将被揭开。

4 小结

胰腺间质瘤比较罕见，我们对此病的认识还不足，同时对此病资料有限，不足以对其作出完整而全面的结论。但是可以得出，该病临床表现以及影像学表现多无特异性，当CT表现肿块血管丰富而淋巴转移少、肿瘤体积较大、有囊变坏死、钙化等时可高度怀疑此病，确诊仍需病理及免疫组化特别是CD117 支持。但是由于该肿瘤易发生扩散，笔者不建议术前进行穿刺活检，以防延穿刺针道进行扩散。若高度怀疑此病，应尽早行手术治疗（R0切除）；如果达不到R0切除，术前可行伊马替尼靶向治疗，待肿瘤缩小后再手术治疗。但无论R0 还是非R0 术后均应联合伊马替尼治疗，可以减少患者的复发及转移，延长患者生存期。随着舒尼替尼、雷戈拉非尼、瑞普替尼、阿伐他尼被批准为GIST治疗的新标准，GIST患者预后得到显著改善，但对胰腺间质瘤是否具有同样效果尚需我们进一步验证。同时考虑到该病极易复发以及转移，定期复查和随访非常重要，以便进一步治疗。