基于一测多评法研究黄芩酒炙前后12个黄酮类成分的含量变化

王云 陈影 黄琪 张村

摘要 目的：建立一测多评法比较生黄芩、酒黄芩中12个黄酮类成分的含量。方法：采用高效液相色谱法（HPLC），以黄芩苷为内参物，分别计算其与野黄芩苷、黄芩苷、汉黄芩苷、3，5，7，2′，6′-五羟基黄酮（HQ-1）、5，7，2′，5′-四羟基-8，6′-二甲氧基黄酮（HQ-2）、黄芩苷元-7-O-β-D-葡萄糖苷（HQ-3）、5，7，2′，3′-四羥基黄酮（HQ-4）、5，6-二羟基-7，8，2′，6′-四甲氧基黄酮（HQ-5）、黄芩素、汉黄芩素、白杨素、千层纸素-A、、等12个成分的相对校正因子（RCF），通过RCF计算生、酒黄芩饮片中12个成分的含量（计算值），采用外标法同时测定12个成分的含量（实测值），比较计算值与实测值的差异。色谱柱为Phenomenex C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相乙腈-0.5%甲酸，梯度洗脱，流速1 mL/min，检测波长280 nm，柱温为35 ℃。结果：12个黄酮类成分线性关系良好（ r 2>0.999），平均加样回收率97.78% ～104.13%，相对标准偏差（RSD）0.12% ～0.75%，精密度、重复性和稳定性的RSD<0.3%，其计算值和实测值比较差异无统计学意义（ P >0.05）。测定结果显示黄芩酒炙后黄芩苷、汉黄芩苷、野黄芩苷和HQ-3含量分别降低了7.54%、5.3%、4.14%和16.1%;黄芩素、汉黄芩素、白杨素、千层纸素A、HQ-2、HQ-4和HQ-5成分分别增加了30.38%、35.92%、28.04%、48.41%、20.54%、43.88%、8.66%。结论：该方法简单、有效、结果准确，可用于黄芩酒炙前后12个活性成分的含量测定。

关键词 一测多评法;高效液相色谱法;黄芩;酒黄芩;相对校正因子;黄酮苷;黄酮苷元

Simultaneous Determination of 12 Flavonoids in Crude and Wine-processed Radix Scutellariae Based on Quantitative Analysis of Multi-components by Single Marker（QAMS）

WANG Yun1，CHEN Ying1，HUANG Qi2，ZHANG Cun1

（1 Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 School of Pharmacy，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230012，China）

AbstractObjective： To develop a quantitative analysis of multi-components by single marker（QAMS） method for simultaneous determination of 12 flavonoids in crude and wine-processed Radix Scutellariae. Methods： In this study，high performance liquid chromatography（HPLC） was established for determination of 12 flavonoids in raw and wine-processed Radix Scutellariae using relative correction factors（RCFs）.The easily available and stable active component baicalin was selected as the reference compound for calculating the RCFs of the other 11 flavonoids，including scutellarin，wogonoside，3，5，7，2′，6′-pentahydroxyflavone（HQ-1），5，7，2′，5′-tetrahydroxy-8，6′-dimethoxyflavone（HQ-2），baicalin-7-O-β-D-glucoside（HQ-3），5，7，2′，3′-tetrahydroxyflavone（HQ-4），5，6-dihydroxy-7，8，2′，6′-tetramethoxyflavone（HQ-5），baicalein，wogonin，chrysin，and oroxylin A.The content of the 12 components（measured values） was determined by external standard method，and the differences between calculated values and measured values were compared.The chromatographic separation was performed on a phenomenex C18（4.6 mm×250 mm，5 μm） under gradient elution with acetonitrile（A）-0.5% formic acid（B） as the mobile phase at the flow rate of 1 mL/min.The detection wavelength was 280 nm and column temperature was kept at 35 ℃. Results： Excellent linearity was observed（R2>0.999）.The average recoveries were in the range of 97.78% ～104.13%.The relative standard deviation（RSD） was 0.12% ～0.75%，and the RSDs of precision，repeatability and stability were less than 0.3%.There were no significant differences between the calculated values and the measured values（ P >0.05）.The results showed that the content of baicalin，wogonoside，scutellarin and HQ-3 in wine-processed Radix Scutellariae decreased by 7.54%，5.3%，4.14% and 16.1%，respectively，while that of baicalein，wogonin，chrysin，oroxylin A，HQ-2，HQ-4 and HQ-5 in wine-processed Radix Scutellariae increased by 30.38%，35.92%，28.04%，48.41%，20.54%，43.88% and 8.66%，respectively. Conclusion： Simple，effective and accurate，QAMS was feasible for simultaneous determination of the 12 flavonoids in crude and wine-processed Radix Scutellariae.A739E41A-CE70-408A-A2E3-672390661C35

Keywords Quantitative analysis of multi-components by single marker（QAMS）; High performance liquid chromatography（HPLC）; Radix Scutellariae; Wine-processed Radix Scutellariae; Relative correction factor（RCF）; Flavone glycosides; Flavone aglycones

中圖分类号：R285.5 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.007

黄芩为唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis  Georgi的干燥根，始载于《神农本草经》，归肺、胆、脾、胃、大肠、小肠经，具有清热燥湿，泻火解毒，止血安胎等功效。黄芩主要活性成分为黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素等黄酮类成分，具有消炎、镇痛、神经保护等作用，是中医临床和制剂中较为常用的中药之一。

2020年版《中华人民共和国药典》中收载黄芩片、酒黄芩2种炮制品。黄芩性味苦寒，生黄芩长于清热解毒;酒炙后可缓和其苦寒之性，同时引药上行，用于清上焦肺热及四肢肌表之湿热。目前市场上黄芩饮片质量参差不齐，严重影响中医临床疗效。《中华人民共和国药典》（2020年版）仅以黄芩苷含量不得少于8.0%作为黄芩饮片标准[1]，难以真正体现和保障黄芩饮片内在质量。为了更好地体现黄芩饮片的有效性、安全性，以黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷和汉黄芩素等多个活性成分作为指标评价黄芩的质量将更为全面和合理，但黄芩中这些对照品较难分离纯化，使用成本较高。多成分的质量控制模式适合于中药的质量评价，“一测多评”（Auantitative Analysis of Multi-components by Single-marker，QMAS）的分析方法可解决对照品缺乏的问题，实现了以样品中某一廉价易得的对照品为内参对多种有效成分质量同步控制的要求，该方法在中药饮片及中成药质量控制中得到了较广泛的应用[2-8]。2020版《中华人民共和国药典》在穿心莲、黄连、丹参等多个品种的含量测定项下已经应用了QAMS的含量测定方法[9]。有学者采用“一测多评”用于黄芩药材8种黄酮类成分的定量，比较不同产地、不同商品规格、不同采收年限黄芩药材的综合质量[9]。

黄芩酒炙前后的功效改变与其主要药效成分——多种黄酮类成分变化密切相关，目前还未见将“一测多评”用于黄芩酒炙前后黄酮类成分的含量比较研究。本研究以课题组前期分离鉴定的化学成分为基础，建立了高效液相色谱-一测多评（High Performance Liquid Chromatography-QAMS，HPLC-QAMS）法同时测定黄芩酒炙前后12个黄酮类成分的定量分析方法，以黄芩苷为内标，计算其与野黄芩苷、黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩苷元-7-O-β-D-葡萄糖苷、黄芩素、汉黄芩素、白杨素、千层纸素-A、5，6-二羟基-7，8，2′，6′-四甲氧基黄酮、5，7，2′，3′-四羟基黄酮、5，7，2′，5′-四羟基-8，6′-二甲氧基黄酮、3，5，7，2′，6′-五羟基黄酮等12个成分的相对校正因子（Relative Correction Factor，RCF），通过RCF计算生、酒黄芩饮片中上述12种成分的含量（计算值），采用外标法同时测定这12种成分的含量（实测值），通过比较计算值与实测值的差异，揭示黄芩酒炙前后黄酮类成分的变化规律，为黄芩及其炮制品的质量评价提供参考，为阐明黄芩酒炙原理的科学内涵提供研究数据支撑。

1材料

1.1仪器 岛津高效液相色谱仪（岛津仪器有限公司，日本，型号：LC-20A），戴安高效液相色谱仪（赛默飞世尔科技有限公司，美国，型号：Dionex U-3000），安捷伦高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司，美国，型号：Agilent 1200）;Phenomenex Luna C18（2） 100A（4.6 mm×250 mm，5 μm）[天津博纳艾杰尔科技有限公司，型号：Phenomenex Luna C18（2） 100A]，Cosmosil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）（Nacalai Tesque株式会社，日本，型号：Cosmosil C18），Agilent TC（2）C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）[安捷伦科技有限公司，美国，型号：Agilent TC（2）C18];十万分之一天平（北京赛多利斯天平有限公司，型号：Sartotius BS 400S-WEI）;电子天平-万分之一（上海精密科学仪器有限公司，型号：FA 2204 B）;超声清洗器（昆山市超声仪器有限公司，型号：KQ-500 DB）;旋转蒸发（东京理化器械株式会社，日本，型号：EYELA）。

1.2试药与试剂3，5，7，2′，6′-五羟基黄酮（HQ-1）、野黄芩苷（Scutellarin）、5，7，2′，5′-四羟基-8，6′-二甲氧基黄酮（HQ-2）、黄芩苷元-7-O-β-D-葡萄糖苷（HQ-3）、黄芩苷（Baicalin）、汉黄芩苷（Wogonoside）、5，7，2′，3′-四羟基黄酮（HQ-4）、黄芩素（Baicalein）、5，6-二羟基-7，8，2′，6′-四甲氧基黄酮（HQ-5）、汉黄芩素（Wogonin）、白杨素（Chrysin）、千层纸素-A（Oroxylin A）等12个对照品，为本研究室从黄芩中分离鉴定，经NMR结构鉴定及HPLC面积归一化法测定纯度达98%以上，可供含量测定用。甲醇，乙腈为色谱纯，水为纯净水，使用前均经0.22 μm滤膜滤过;其他试剂均为分析纯。黄酮类成分的化学结构式见图1。A739E41A-CE70-408A-A2E3-672390661C35

1.3样品黄芩药材产地为甘肃、内蒙古、安徽等，经鉴定为唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis）的干燥根;供试饮片按照《中华人民共和国药典》（2020年版）规定和要求，在饮片生产企业依法炮制、经中试生产为生黄芩（shq）和酒黄芩（jhq），同时还收集了市售样品，临用前粉碎成粉末（过40目筛）供实验分析用。样品经检验， 均满足2020版《中华人民共和国药典》生黄芩和酒黄芩的要求见表1。

2方法与结果

2.1色谱条件色谱柱为Phenomenex C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）;流动相：乙腈（A）-0.5%甲酸水（B），梯度洗脱，检测波长：280 nm;流速：1 mL/min;柱温：35 ℃。进样量10 μL。在此条件下黄芩样品中12种对照品与其他组分均能达到基线分离。梯度洗脱程序：0～25 min，30% ～46% A;25～45 min，46% A;45～65 min，46% ～55% A;65～75 min，55%A。见图2。

2.2对照品溶液的制备分别取HQ-1、野黄芩苷、HQ-2、HQ-3、黄芩苷、汉黄芩苷、HQ-4、黄芩素、HQ-5、汉黄芩素、白杨素、千层纸素-A适量，精密称定，以50%甲醇配制成每1 mL中含有各对照品浓度分别为HQ-1 1.4 μg、野黄芩苷28.4 μg、HQ-2  14.4 μg、HQ-3 11.7 μg、黄芩苷450 μg、汉黄芩苷235.3 μg、HQ-4 14.2 μg、黄芩素54.4 μg、HQ-5 5.2 μg、汉黄芩素31.1 μg、白杨素2.4 μg和千层纸素-A 8.3 μg的混合对照品储备溶液，即得。

2.3供试品溶液的制备（外标法和一测多评法）称取黄芩粉末（过40目筛）0.2 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入50%甲醇25 mL，摇匀，称量，超声处理（功率250 W，频率40 KHz）20 min，取出，放冷，补重，摇匀，0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

2.4方法学考察

2.4.1线性范围考察精密吸取混合对照品溶液1、5、10、15、20、25、30 μL，分别注入液相色谱仪，按“2.1”项下色谱条件进行测定，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标，进行线性回归，计算线性回归方程和相关系数。结果表明各成分在各自范围内线性关系良好。见表2。

2.4.2精密度精密吸取供試品溶液10 μL，于同一天内连续进样6次，记录各对照品的峰面积，得出精密度的RSD在0.22% ～1.94%（ n =6）之间，均符合相关要求，表明仪器精密度良好。见表3。

2.4.3稳定性

取“2.3”项下方法制备的同一供试品溶液10 μL，分别在0 h，2 h，4 h，8 h，12 h，16 h，24 h按“2.1”项下测定各成分峰面积，计算峰面积的RSD在0.60～1.78%之间，表明供试品溶液在24 h内稳定。见表3。

2.4.4重复性精密称取同一批样品6份，按“2.3”项下方法制备成供试品溶液，按“2.1”项下测定各成分峰面积，带入线性曲线计算12个成分的含量，各成分的含量的RSD在0.31% ～2.09%。表明该方法重复性良好。见表3。

2.4.5加样回收率取0.1 g已知含量的黄芩粉末（过40目）6份，精密称定，分别按各成分在饮片中的含量精密加入各对照品溶液，依法制备样品，测定，计算。平均回收率97.78% ～104.13%，RSD 0.12% ～0.75%。结果表明该方法加样回收率良好。见表3。

2.5相对校正因子的测定精密吸取“2.2”项下混合对照品溶液1、5、10、15、20、25、30 μL注入液相色谱仪中，记录峰面积，根据RCF计算公式，以黄芩苷（5号峰）为内参物，分别计算其余11个对照品的RCF。见表4。

fkm= fk fm = Wk×AM WM×AK

式中Ak为内标物峰面积，Wk为内标物浓度。Am为其他组分m峰面积，Wm为其他组分m浓度。

以黄芩苷为内标，HQ-1的RCF为0.448 8，野黄芩苷的RCF为0.852 9，HQ-2的RCF为0.557 9，HQ-3的RCF为1.275 2，黄芩苷的RCF为1，汉黄芩苷的RCF为1.226 4，HQ-4的RCF为0.742 5，黄芩素的RCF为1.681 4，HQ-5的RCF为0.891 3，汉黄芩素的RCF为1.826 7，白杨素的RCF为1.238 1，千层纸素A的RCF为1.348 7。见表4。

2.6耐用性考察精密吸取混合对照品溶液10 μL，注入高效液相色谱仪，分别考察3个流速（0.9 mL/min、1.0 mL/min、1.1 mL/min）、3个柱温（30 ℃、35 ℃、40 ℃）、3个甲酸水浓度（0.2%、0.5%、0.8%）条件下校正因子的变化。结果各校正因子的RSD在0.48-4.90%之间。

2.7校正因子重现性考察 不同色谱柱考察：采用同一台HPLC仪，分别用相同类型、不同品牌的色谱柱：Phenomenex Luna C18（2） 100 A（4.6 mm×250 mm，5 μm）、 Cosmosil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）、Agilent TC（2）C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）色谱柱，测定黄芩苷对各指标成分的相对校正因子，各指标成分在3根不同色谱柱上相对校正因子RSD均小于1%，表明相同类型、不同色谱柱对相对校正因子的测定结果没有影响。

不同液相色谱仪考察：采用同一根色谱柱[Phenomenex Luna C18（2） 100 A，4.6 mm×250 mm，5 μm]，分别使用岛津（LC-20 AT）、Dionex U-3000、Agilent 1200等3种型号高效液相色谱仪，测定黄芩苷对其余11种成分的相对校正因子，各指标成分在3个不同液相色谱仪上相对校正因子RSD均小于5%，表明不同高效液相色谱仪对相对校正因子的测定没有影响。见表5。A739E41A-CE70-408A-A2E3-672390661C35

2.8待测色谱峰定位将目标成分的保留时间与黄芩苷保留时间的差值作为目标成分的相对保留时间差，利用目标成分的相对保留时间差结合各峰的紫外吸收特征、峰形等信息， 考察此参数在不同仪器中变化，以对目标成分峰进行定位。结果表明，不同仪器和色谱柱条件下，相对保留时间差波动较小，12个成分相对保留时间差的RSD在1.52% ～2.95%之间。在本色谱条件下，各批黄芩样品的色谱峰相对简单，在没有待测成分对照品的情况下，通过相对保留时间差结合各色谱峰的紫外吸收特征，可以准确确证黄芩饮片中的目标色谱峰。见表6。

2.9一测多评法与外标法结果比较研究为了验证一测多评的准确性，收集供试品饮片生黄芩6批和酒黄芩6批，依法制备样品，采用常规的以12个对照品作为外标的方法进行验证。分别精密吸取10 μL，注入高效液相色谱仪测定。采用外标法（External Standard Method，ESM）与一测多评法（Quantitative Analysis Single-maker，QAMS）分别计算12个成分含量（mg/g）（扣除水分），结果显示2种方法所得样品含量差异无统计学意义（ P >0.05）。由此表明一测多评法可用于黄芩饮片的多成分质量评价研究。见表7。

2.10黄酮苷/苷元的变化 本研究12个含量测定指标成分主要分为2类：一类为黄酮苷元类成分，包括HQ-1、HQ-2、HQ-4、HQ-5、黄芩素、汉黄芩素、白杨素、千层纸素-A;另一类为黄酮苷类成分，包括野黄芩苷、HQ-3、黄芩苷、汉黄芩苷。各化合物方差齐性检验显示，各组的观测变量的方差相等（ P >0.05），建议选择用独立样本 t 检验。独立样本 t 检验结果显示：各化合物结果无显著性差异。HQ-1和白杨素的含量正态性检验结果显示，样本不满足正态性检验（ P <0.05），建议选择Mann-Whitney  U 检验。生黄芩酒炙后HQ-1含量降低，白杨素含量升高，但结果差异无统计学意义（ P >0.05）。因生、酒黄芩中黄酮苷和苷元含量比值方差齐性检验显示，各组的观测变量的方差相等（ P >0.05），建议选择用独立样本 t 检验。生黄芩酒炙后，黄芩苷/黄芩素和汉黄芩苷/汉黄芩素的比例降低，但差异无统计学意义（ P >0.05）。见表8，图3～5。

3讨論

3.1提取方法与色谱条件的建立和优化本研究前期通过单因素实验，系统考察了不同提取溶剂（30%甲醇、50%甲醇、70%甲醇，100%甲醇，乙醇5种提取溶剂）、不同提取方法（超声提取、加热回流、冷浸）和不同超声提取时间（超声提取10 min、20 min和30 min）的提取效率，以各待测成分含量为评价指标，结果显示：50%甲醇提取色谱峰峰形较好、数量较多，且峰面积大，故选用50%甲醇作为此实验的提取溶剂。提取方法结果显示超声和回流法提取峰面积远大于冷浸法，但超声、回流二者含量相差不大，因超声法操作简单、省时，故选取超声法。进一步对10、20、30 min的不同超声提取时间进行考察，结果以超声20 min效果最佳。故最终确定提取方法为50%甲醇超声20 min为此实验的最终提取方法。

通过二极管阵列检测器对所有色谱峰在190～800 nm波长范围进行扫描，发现黄酮类在280 nm下有显著吸收，故选择280 nm为检测波长，实现较为准确的定量。

考察了乙腈-酸水和甲醇-酸水2种流动相体系对黄芩的检测，结果发现，乙腈-酸水系统分离得到对称性较佳的色谱峰，具有更好的分离效果。同时，采用梯度洗脱，考察了不同配比的流动相对黄芩中各化学成分的分离情况。另外，分别对柱温，流速等进行了考察。综合考虑各因素，确定了最终的色谱条件。

3.2生黄芩、酒黄芩中12个化学成分的含量变化黄芩作为大宗中药，《中华人民共和国药典》（2020版）规定黄芩苷的含量不得低于8%，黄芩中主要药效成分为黄酮类化合物，且具有清热、抗氧化、抗炎等作用，因此建立基于多指标成分综合评价黄芩不同饮片的质量尤为重要，而在缺少对照品的情况下，选择一测多评法开展黄芩饮片中多有效成分定量分析较为适宜。

本研究通过系统的方法学验证，建立了一测多评法比较黄芩酒炙前后12种黄酮类成分含量测定方法，研究结果显示黄芩酒炙后HQ-3和HQ-1含量分别降低了5.07%和24.88%，黄芩苷、汉黄芩苷、野黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、白杨素、千层纸素-A、HQ-2、HQ-4、HQ-5分别升高了3.62%、7.26%、4.66%、9.57%、14.33%、15.44%、20.59%、12.03%、5.53%和8.85%。其中降低最多的成分是HQ-1，增加最多的成分是千层纸素-A，其次是白杨素。这可能和HQ-1的结构有关，含有的2个邻酚羟基易发生反应，从而导致该成分降低。黄芩酒炙后大部分成分的含量普遍升高，可能和乙醇促溶导致所测的黄酮类成分含量略有升高有关。

生黄芩和酒黄芩中黄酮苷以黄芩苷和汉黄芩苷为主，黄酮苷元以黄芩素和汉黄芩素为主。酒炙后，2种主要黄酮苷/苷元的比例下降，表明酒炙过程可导致黄酮苷类成分降解为黄酮苷元类成分，但苷和苷元在炮制前后并不是对应关系，说明药材炒制过程中发生的化学成分变化并不是简单的苷与苷元的相互转化，可能还与其他成分综合作用有关。

又因酒制采用文火加热，温度较低，故酒炙过程不会大幅度影响化学成分含量的升高或降低，对黄酮类成分影响不太大。这种变化与炮制程度呈正相关，此结果与相关报道的一致[10-12]。

酒黄芩长于清上焦肺热，黄酮类成分较生品略有升高，黄酮类成分与清上焦肺热是否有关，尚有待于进一步研究。

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（2022-03-10收稿本文编辑：吴珊）

基金项目：国家自然科学基金项目（82173979，81173553）;道地药材国家重点实验室培育基地自主选题作者简介：王云（1985.04—），女，博士研究生，助理研究员，研究方向：中药炮制原理及质量评价研究，E-mail：ywang@icmm.ac.cn通信作者：张村（1969.12—），女，博士研究生，研究员，研究方向：中药炮制原理及质量评价研究，E-mail：zhc95@163.com

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