热毒宁注射液不良反应的Meta分析

王永静 赵晓娟 吴瑕 孙倩 刘秀菊

摘要 目的：采用Meta分析的方法對热毒宁注射液不良反应进行统计分析，评价其临床安全性。方法：检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD），以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science，检索公开发表的有关热毒宁注射液的临床随机对照试验，时间从建库至2020年4月。由2名研究人员分别独立检索并根据纳入及排除标准筛选文献、提取信息、进行质量评价，采用RevMan 5.3统计软件进行数据分析。同时对不同对照药品、不同用药天数、不同年龄人群的不良反应发生率进行分析。结果：最终符合纳入标准的文献共36篇（37项对照研究），总样本量3 917例。Meta分析显示，热毒宁注射液不良反应发生率（3.50%）低于对照组（11.84%），差异有统计学意义（RR=0.31，95%CI为0.24～0.40， Z =9.07， P <0.000 01）。亚组分析显示，在利巴韦林亚组（ P <0.000 01）、用药天数≤5 d亚组（ P <0.000 1）和>5 d亚组（ P =0.000 5）以及儿童亚组（ P <0.000 01）中，热毒宁注射液不良反应发生率均显著低于对照组。与利巴韦林（ P <0.000 01）、炎琥宁（ P =0.01）、痰热清（ P =0.02）、双黄连（ P =0.001）、头孢曲松（ P =0.01）比较，热毒宁注射液有效率均显著高于对照组。结论：热毒宁注射液与利巴韦林比较，不良反应发生率低，疗效好;与炎琥宁、痰热清比较，有较好的临床疗效，但安全性方面没有显著优势。

关键词 热毒宁注射液;中药注射剂;清热解毒;中成药;不良反应;临床安全性;Meta分析;随机对照试验

Meta-analysis of Adverse Reaction of Reduning Injection

WANG Yongjing，ZHAO Xiaojuan，WU Xia，SUN Qian，LIU Xiuju

（The Second Hosipital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

AbstractObjective： To evaluate the adverse reactions of Reduning Injection in clinical application and to analyze its clinical safety. Methods： The commonly used Chinese databases for computer retrieval were：China China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），and common English databases：PubMed，Cochrane Library，Web of Science.We searched for publicly published hot topics：the clinical randomized controlled trial of Reduning Injection，from the establishment of the database to April 2020.A total of 2 researchers independently searched and screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted information，and evaluated the quality.RevMan 5.3 software was used for statistical analysis.Meanwhile，the incidence of adverse reactions of different control drugs，different medication days，and different age groups was analyzed in subgroups. Results： In the end，a total of 36 papers（37 studies） met the inclusion criteria，with a total sample size of 3 917 cases.Meta-analysis showed that the incidence of adverse reactions of Reduning Injection（3.50%） was lower than that of the control group（11.84%）.The difference was statistically significant（RR=0.31，95%CI 0.24 to 0.40， Z =9.07， P <0.000 01）.Subgroup analysis showed that in the ribavirin subgroup（ P <0.000 01），the duration of treatment≤5 d subgroup（ P <0.000 1） and >5 d subgroup（ P =0.000 5），and the child subgroup（ P <0.000 01），the incidence of adverse reactions of Reduning Injection was significantly lower than that of the control group.The effectiveness analysis showed that，compared with ribavirin（ P <0.000 01），Yanhuning（ P =0.01），Tanreqing（ P =0.02），Shuanghuanglian（ P =0.001），ceftriaxone（ P =0.01），the effective rate of Reduning Injection was significantly higher than that of the control group. Conclusion： Compared with ribavirin，Reduning Injection has a lower incidence of clinical adverse reactions and better efficacy; compared with Yanhuning and Tanreqing，it has better clinical efficacy but no significant advantage in safety.

Keywords Reduning Injection; Chinese medicinal injections; Clearing heat and remove toxicity; Chinese patent medicine; Adverse reaction; Clinical safety; Meta-analysis; Randomized controlled trial

中图分类号：R289.5;R242 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.018

热毒宁注射液是国家二类中药新药，主要成分有青蒿、金银花、栀子，作为抗菌、抗病毒中成药具有清热、解毒、疏风等作用[1]。临床主要适应证为急性支气管炎、上呼吸道感染及外感风寒所致的感冒。热毒宁注射液属于中药注射剂，近年来在临床中应用广泛，与之相关的不良反应也越來越受到重视。热毒宁注射液中含有一些可能成为过敏原的化学物质，如绿原酸、青蒿素和黄酮类等。有研究表明，这些物质经代谢后的产物也可能引发机体过敏或其他不良反应[2]。目前，热毒宁注射液不良反应的报道多为综述或个案报道，临床研究也多为小样本试验，难以反映其不良反应发生的真实情况。本研究将热毒宁注射液相关的临床试验进行整理，采用Meta分析进行归纳汇总，通过亚组分析进一步探讨可能影响热毒宁注射液不良反应出现的因素，为临床安全合理用药提供依据。

1资料与方法

1.1文献检索设置关键词或主题词为“热毒宁”，检索3个主要中文数据库：国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD），设置关键词为“reduning”检索3个主要英文数据库：PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库，时间范围从建库至2020年4月，筛选有关热毒宁注射液安全性的临床研究。

1.2纳入标准

1.2.1研究类型中、英文随机对照试验。

1.2.2研究对象临床诊断为上呼吸道感染或急性支气管炎患者，不限性别、年龄。

1.2.3干预措施观察组单用热毒宁注射液静脉滴注治疗，对照组为其他有效的针对性治疗或常规治疗。

1.2.4结局指标文献中报告了各组不良反应发生率，或可用于计算不良反应发生率的数据，信息完整。

1.3排除标准1）重复发表的研究;2）不良反应受其他药物干扰而无法明确归属的;3）试验结果未明确说明，仅简单描述为“无明显严重不良反应”“无明显不良反应”等，或2组不良反应发生率均为0的研究。

1.4诊断标准上呼吸道感染和急性支气管炎符合《实用内科学》中的临床诊断标准[3]。

1.5资料提取根据制定的纳入排除标准由2名研究者独立检索相关文献，制定统一信息提取表，分别对研究资料进行信息提取，内容包括：第一作者姓名、发表年份、期刊及文献名称;患者性别、年龄、主要适应证、干预措施、药品用法用量及疗程、2组受试者例数、2组不良反应发生的例数及症状等。

1.6统计学分析采用RevMan 5.3软件对提取的数据进行分析，统计量用风险比（Risk Ratio，RR）及95%CI表示。一致性检验通过 Q 检验法进行（检验水准为α=0.10），结合 I 2统计量定量判断异致性的大小。当时 P ≥0.10， I 2≤50%时，组内研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析;当 P <0.10， I 2>50%时，认为组内各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型，并进行亚组分析，探讨异质性产生的原因。Meta分析结果的稳定性采用敏感性分析。发表偏倚采用漏斗图检验。采用 Z 检验比较热毒宁注射液组和对照组的不良反应发生率是否存在统计学差异。最终Meta分析结果用森林图形式列出。

2结果

2.1文献检索结果共检索到中英文文献7 189篇，去除重复之后根据纳入排除标准，对文献进行筛选，最终纳入36篇文献（37项对照研究）进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究表提取纳入研究的基本信息，包括作者姓名、发表年份、疾病类型、药品用法用量及疗程、2组受试者例数、各组发生不良反应例数、不良反应的症状。最终纳入统计的患者共3 917例，包括热毒宁注射液组1 974例，对照组1 943例。纳入研究的基本特征见表1。采用Cochrane系统评价手册推荐的质量评价方法，用统一的质量评价表对纳入的研究进行文献质量评价。1）随机化方法：评价为低风险的文献有12篇，其中采用随机数字表法的6篇，采用抽签法的3篇，采用双色球法的1篇，采用电脑软件随机抽签法的2篇;1篇按患儿入院先后顺序的方法评价为高风险，其余只写随机，未描述具体随机的方法评价为不清楚。2）分配隐藏：评价为低风险的文献有6篇，其中采用抽签法的3篇，采用双色球法的1篇，采用电脑软件随机抽签法的2篇;评价为高风险的文献有7篇，其中使用摊开的随机分配表的6篇，按入院先后顺序分配的1篇;其余因分配隐藏的方法未描述评价为不清楚。3）实施盲法：1篇采用单盲评价为低风险，其余未提及评价为不清楚。4）结果盲法：36篇均未实施盲法，评价为高风险。5）结果数据完整性：均评价为低风险，所有纳入的文献均完整报道了研究结果。6）选择性报告：均评价为低风险，所有纳入的文献均为非选择性的结果报告。7）其他偏倚：均评价为不清楚，所有纳入的文献均未明确标注基金资助来源。具体细节可见Meta分析所得偏倚评估风险表。见图2。

2.3Meta分析结果

2.3.1不良反应发生率各项研究之间不存在异质性（ P =0.76， I 2=0%），固定效应模型Meta分析结果显示，不良反应发生率热毒宁注射液组（3.50%）低于对照组（11.84%），差异有统计学意义（RR=0.31，95%CI为0.24～0.40， P <0.05）。敏感性分析：手工排除4项质量较低的研究后[20，26，32，38]，比较之前结果未发生显著变化，结果稳定性良好，结论可信。见图3。

2.3.2不良反应发生率比较

2.3.2.1不同对照药品比较根据对照药品不同分为利巴韦林（29项）、痰热清（2项）、炎琥宁（3项），剩余3项分别为3种不同的对照药品，未进行Meta分析。Meta分析结果显示，3个药物均不存在异质性，故采用固定效应模型进行分析，3个药物中热毒宁注射液的不良反应发生率均低于对照组，其中利巴韦林结果差异有统计学意義（ P <0.01）。见表2。

2.3.2.2不同用药天数比较按照用药天数进行比较，其中28项研究用药天数≤5 d，5项研究>5 d，其余4项研究未说明具体疗程，未作分析。不同用药天数均不存在异质性， 采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2个亚组中热毒宁不良反应的发生率均显著低于对照组（均 P <0.05）。见表3。

2.3.2.3不同年龄人群比较按受试者年龄进行分组：儿童（<18岁）27项，成人（≥18岁）2项，其余8项研究的患者既有儿童又有成人未进行分析。其中成人各研究间存在异质性（ I 2>50%），故均采用随机效应模型进行Meta分析。不同年龄人群中儿童热毒宁注射液不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（ P <0.01）。见表4。

2.3.3药物疗效的分析比较根据对照药品的不同，统计各组的总例数、有效例数，比较观察组与不同对照措施的有效率，其中有2项研究未报道总有效率而被排除[4，14]。通过Meta分析 Z 检验进行统计学分析。结果显示与不同的对照药品比较，热毒宁注射液组有效率均高于对照组，除与阿糖腺苷比较差异无统计学意义之外（ P >0.05），与其他对照药品比较差异有统计学意义（ P <0.05）。见表5。

2.4发表偏倚图形以RR值0.31为中心，大部分大样本集中在右上侧，整体分布呈不完全性对称，提示存在一定程度的发表偏倚。见图4。

3讨论

3.1热毒宁注射液安全性和有效性

本研究纳入了36篇文献（37项临床对照研究），采用Meta分析的方法，对热毒宁注射液不良反应发生率进行了综合定量分析。热毒宁注射液组不良反应发生率显著 低于对照组，且大部分不良反应均在停药后即可好转，不需要特殊处理，表明热毒宁注射液总体安全性较好。亚组分析结果表明热毒宁与不同对照药比较均有较好的安全性，且在较长的疗程中相比于对照组依然有较好的安全性。这可能是由于热毒宁注射液的不良反应主要为速发型不良反应，多发生在首次用药60 min之内，而迟发型的不良反应较少[40-42]。相比于热毒宁，利巴韦林可以在红细胞内蓄积数周，长期应用可能导致溶血性贫血等较为严重的血液系统不良反应[43]。故预期疗程较长的患者选择热毒宁注射液相比于利巴韦林更安全;不同年龄人群中，儿童热毒宁注射液不良反应发生率显著低于对照组，表明热毒宁注射液相比于对照组应用于儿童患者有较好的安全性。热毒宁注射液在呼吸内科及儿科应用广泛[44]，本研究纳入的37项临床研究中有27项的研究对象为儿童，为热毒宁在儿科的安全应用提供了理论依据。

本研究除统计了不良反应发生率之外还考察了热毒宁注射液与不同对照药品有效率的差异，使研究结果更为全面。其中与炎琥宁有效率的比较结果与高钟丽等[45]的研究结果一致。表明热毒宁注射液在用于上呼吸道感染或急性支气管炎的治疗时有较好的临床疗效。上呼吸道感染主要由病毒引起，急性支气管炎主要由病毒及细菌引起，利巴韦林和阿糖腺苷为抗病毒药，头孢曲松为抗菌药，而热毒宁为清热解毒类中成药，现代药理学研究显示，热毒宁的活性成分兼有抗病毒、抗细菌双重作用，同时具有解热、镇痛、增强免疫力的作用，故有较好的临床效果[44]。

3.2本研究的优势及局限性

目前有关热毒宁不良反应的报道多为个案报道、综述或小样本的临床试验，这些研究存在片面、主观性强及样本量小的问题。本研究纳入了37项随机对照试验，采用Meta分析的方法进行汇总分析及评价，具有客观性强、扩大样本量、增大统计学效能的优势[46]。与孙盼盼等[47]研究比较，本研究将热毒宁与不同对照药物的安全性和有效性进行了比较，为临床用药的选择提供了参考。但本研究也存在一定的局限性：1）纳入的研究中与双黄连、阿糖腺苷、头孢曲松比较的研究仅各有1篇文献，可能存在样本量少、检验效能不足的情况。2）通过文献质量评价发现文献质量普遍不高。正确的随机化，充分地分配隐藏及盲法可以最大限度地避免选择偏倚和混杂偏倚的产生，而本次纳入的文献中有24篇未详细描述随机序列产生的方法以及分配隐藏，有1篇按入院日期随机。只有1篇研究采用了单盲，其余均未提及实施盲法。这些都可能导致偏倚的产生。3）阴性结果难以发表导致部分研究结果缺失。

综上所述，热毒宁注射液在临床应用中总体安全性较好，有效率较高。与利巴韦林比较，临床不良反应发生率低，疗效好;与炎琥宁、痰热清比较，有较好的临床疗效但安全性方面没有显著优势。由于本研究受纳入的文献质量的限制，结论的准确性尚需证实，期待更多更高质量的大规模随机、双盲、多中心对照试验。

参考文献

[1] 温玉峰，郑中斌.热毒宁注射液治疗急性上呼吸道感染的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2017，17（8）：1052-1053.

[2]陈静，王蓓蓓.66例热毒宁注射液的不良反应报告分析[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（A4）：193-194.

[3]陈灏珠，林果为，王吉耀，等.实用内科学[M].15版.北京：人民卫生出版社，2017：302，1201-1202.

[4]刘守祥，骆小航.热毒宁注射液治疗病毒性上呼吸道感染临床疗效分析[J].深圳中西医结合杂志，2017，27（1）：27-28.

[5]何剑养，赵石兰，何彩云.热毒宁注射液协同病毒唑治疗急性上呼吸道感染疗效及不良反应的观察[J].中国医药指南，2010，8（28）：55-57.

[6]余超.热毒宁注射液治疗急性小儿上呼吸道感染的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2015，15（12）：1610-1612.

[7]刘勤，朱斌，吴梦晖.利巴韦林与热毒宁注射液对小儿急性上呼吸道感染患者的疗效比较[J].抗感染药学，2015，12（4）：532-533.

[8]刘忠雁，曾荣，黄婷.热毒宁注射液治疗小儿上呼吸道感染并发热的疗效观察[J].湖北中医杂志，2015，37（6）：39-40.

[9]刘旭婷，张平.热毒宁注射剂治疗儿童急性上呼吸道感染疗效体会[J].养生保健指南，2018，17（48）：271.

[10] 唐光伟.小儿呼吸道病毒感染的观察及热毒宁治疗效果评定[J].中国卫生标准管理，2017，8（13）：117-118.

[11]喻甫权.热毒宁治疗儿童上呼吸道感染的临床疗效观察[J].检验医学与临床，2014，11（8）：1142-1143.

[12]孙增军.热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染的分析[J].世界临床医学，2015，9（4）：162，164.

[13]孙黎清.热毒宁注射液治疗急性上呼吸道感染56例临床疗效观察[J].转化医学杂志，2012，1（3）：168-169.

[14]尹柳.热毒宁注射液治疗急性上呼吸道感染随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2013，27（3）：36-38.

[15]张帆.利巴韦林与热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染[J].吉林中医药，2017，37（7）：670-673.

[16]张志英，韩淑娟，靳秀红.热毒宁与痰热清治疗小儿上呼吸道感染效果对比分析[J].首都食品与医药，2019，26（1）：32.

[17]徐凤荣.热毒宁注射液治疗病毒性上呼吸道感染的疗效及安全性观察[J].医学理论与实践，2015，28（19）：2632-2633.

[18]徐国芳.热毒宁治疗儿童急性上呼吸道感染的临床效果评价[J].中国基层医药，2011，18（7）：955-956.

[19]戴文，杨三平，王春霞，等.热毒宁注射液治疗儿童急性上呼吸道感染疗效观察[J].中国误诊学杂志，2011，11（7）：1601.

[20]李平.熱毒宁注射液治疗儿童急性上呼吸道感染伴发热的疗效观察[J].世界中西医结合杂志，2008，3（10）：605-606.

[21]王林，陈立琼.热毒宁治疗小儿呼吸道感染的疗效分析[J].大家健康，2017，11（35）：71-72.

[22]李朝娟，顾峰.热毒宁注射液治疗急性上呼吸道感染36例临床疗效分析[J].中医临床研究，2015，7（36）：66-67，99.

[23]李海霞.热毒宁和利巴韦林治疗小儿急性上呼吸道感染的临床效果比较[J].北方药学，2017，14（11）：18-19.

[24]樊翠琳.热毒宁及病毒唑对缩短小儿急性上呼吸道感染病程的效果比较研究[J].国际医药卫生导报，2015，21（17）：2607-2609.

[25]王哲，姜树民，陈海铭.热毒宁注射液治疗急性上呼吸道感染的疗效观察[J].临床合理用药杂志，2011，4（35）：78-79.

[26]王延江.急性上呼吸道感染应用热毒宁治疗的临床有效性评估报道及分析[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（75）：147，154.

[27]王继业.热毒宁注射液治疗病毒性上呼吸道感染临床疗效分析[J].健康必读，2019，27（3）：90.

[28]王虎.热毒宁和利巴韦林治疗小儿急性上呼吸道感染的临床效果比较[J].基层医学论坛，2014，18（19）：2487-2488.

[29]窦如荣.热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染的22例临床疗效分析[J].中国保健营养（下旬刊），2014，23（1）：423-424.

[30]荣伟一.热毒宁注射液治疗儿童急性上呼吸道感染疗效分析[J].医药前沿，2013，3（22）：137.

[31]莫校棋.单用热毒宁治疗儿童急性上呼吸道感染的疗效与安全性观察[J].中国医药指南，2010，8（25）：78-79.

[32]董宁.小儿急性上呼吸道感染应用热毒宁和利巴韦林治疗的疗效对比分析[J].中外医疗，2014，33（30）：140-141.

[33]蒋爱姑，徐亦益.痰热清与热毒宁治疗上呼吸道感染的临床疗效比较[J].大家健康（学术版），2015，9（10）：164-165.

[34]赵群.热毒宁注射液治疗小儿病毒性上呼吸道感染的临床评价[J].中国现代药物应用，2018，12（2）：73-75.

[35]郑焕珍.热毒宁和利巴韦林治疗小儿急性上呼吸道感染的临床疗效比较[J].中国卫生产业，2014，11（3）：104，106.

[36]马姝丽.热毒宁注射液治疗小儿呼吸道感染46例疗效观察[J].医药论坛杂志，2010，31（5）：93，95.

[37]马远.热毒宁和利巴韦林治疗小儿急性上呼吸道感染的临床效果比较[J].中国实用医药，2017，12（24）：122-123.

[38]黄晓帅.热毒宁和利巴韦林治疗小儿急性上呼吸道感染的临床观察[J].北方药学，2018，15（1）：122-123.

[39]黄诚.急性上呼吸道感染应用热毒宁治疗的临床有效性评估报道及分析[J].心理医生，2015，21（20）：98-99.

[40]余舒乐，王梦雷，丁跃辉，等.2017年江苏省1452例热毒宁注射液不良反应报告分析[J].药物流行病学杂志，2019，28（12）：800-804.

[41]詹云丽，杨小瑶，罗东丽.热毒宁注射液解熱抗炎活性成分研究（Ⅴ）[J].药物流行病学杂志，2015，24（10）：602-604.

[42]张雷.热毒宁注射液不良反应影响因素Logistic回归分析[J].山西医药杂志，2018，47（8）：936-938.

[43]郭洁茹，张锦文，赵丽.1071例利巴韦林不良反应/事件分析[J].药物流行病学杂志，2019，28（4）：245-249.

[44]葛雯，李海波，王振中，等.热毒宁注射液的药理作用与临床应用及不良反应分析[J].中草药，2019，50（17）：4189-4199.

[45]高钟丽，侯桂琴，曹珍，等.炎琥宁注射液不良反应的Meta分析[J].中成药，2017，39（3）：486-491.

[46]凌莉，韩璐.Meta分析方法的正确应用[J].循证医学，2002，2（2）：102-104.

[47]孙盼盼，张宁，刘艳霞.热毒宁注射液不良反应文献计量研究[J].实用药物与临床，2019，22（2）：190-193.

（2020-09-18收稿本文编辑：杨觉雄）

基金项目：河北省中医药管理局科研计划项目（2021143）作者简介：王永静（1986.10—），女，硕士研究生，主管药师，研究方向：抗感染药学，E-mail：wangyongjing321@126.com通信作者：刘秀菊（1974.05—），女，硕士研究生，副主任药师，研究方向：医院药学，E-mail：liuxiujv1@163.com