孕期“正常”血糖糖尿病酮症酸中毒的诊治进展

冯羽,于珊,孙磊 审校

酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)是糖尿病的急性并发症，发病率为1.4%，死亡率5%～9%，孕期糖尿病患者若发生DKA，对母儿生命安全会产生严重威胁[1-3]。妊娠合并DKA的发病率为0.36%[4]。孕期糖尿病即妊娠合并糖尿病，分为孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus,PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)，90%为GDM；其中，PGDM包括妊娠期显性糖尿病[5]。由于孕期的一系列特殊生理变化及糖尿病人固有的胰岛素缺乏，使孕妇易患“正常”血糖糖尿病酮症酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,EDKA)。密切监测血糖及酮体的变化，可减少EDKA的发生。

1 孕期EDKA的概述

2 孕期EDKA的病因及发生机制

孕期EDKA常出现于未及时诊治的糖尿病患者、胰岛素应用不及时或用量不足、饮食摄入不足而胰岛素用量未下调、依从性差、感染、应用β受体激动剂和糖皮质激素、宫缩疼痛刺激或手术刺激等，糖尿病患者固有的胰岛素缺乏或不足加上妊娠特有的生理变化使她们易患EDKA。孕期空腹血糖约降低10%，EDKA孕妇不仅酮症比非孕期发生得更快，而且血糖轻度升高即可发生EDKA，原因如下：① 人胎盘催乳素、胎盘胰岛素酶和孕酮在妊娠中晚期达峰值，抑制母体胰岛素的作用，导致相对胰岛素缺乏；② 妊娠诱导的呼吸性碱中毒使机体酸碱缓冲系统代偿能力降低；③ 妊娠晚期母体代谢率比孕前平均增加30%，雌激素和孕激素增加母体对葡萄糖的利用；④ 胎儿通过胎盘从母体获取的葡萄糖是胎儿能量的主要来源，胎盘葡萄糖转运蛋白在妊娠期间增加，在接受胰岛素治疗的患者中，这些受体的胎盘表达进一步增加[15]；⑤ 妊娠时血容量增加导致生理性血液稀释，肾小球滤过率增加，但肾小管对糖的重吸收率不能相应增加；⑥ 禁食、脱水刺激胰高血糖素的分泌增加，导致脂肪分解和酮体生成，而葡萄糖生成减少。

3 孕期EDKA的诊断

3.1 孕期EDKA的临床表现

孕期有3种不同程度的酮症状态：饥饿性酮症、糖尿病酮症(diabetic ketosis,DK)、DKA。尽管EDKA的血糖水平仅有轻度至中度的升高,但其临床表现与非妊娠妇女相似，主要表现为恶心、呕吐、疲乏，伴有酮症气味的酸中毒大呼吸(Kussmaul呼吸)是EDKA的一个典型表现，病情严重时可出现精神状态改变；以剧烈腹痛为首发症状的EDKA可被误诊为其他急腹症，孕妇的腹痛也可表现不明显。孕期EDKA多发生于妊娠中晚期，若机体酸碱平衡处于代偿阶段，可仅表现为DK。

3.2 孕期诊断EDKA的生化标准

3.3 孕期EDKA缓解的生化标准

3.4 孕期EDKA的酮体监测

3.4.1 血酮、尿酮的监测 提倡监测血酮而不是尿酮，若没有监测血酮的条件时，可测尿酮。血酮下降速度可作为疗效的评估指标，建议前4～6 h每小时查血糖、血酮及血气分析，随后每 2～4 h测1次电解质和血气分析直到血酮转阴，每4 h监测尿素氮和肌酐水平直至病情稳定，并记录出入量。尿酮评估病情具有滞后性，在尿酮转阴13 h前，患者的血酮体水平已降至正常[17]。

3.4.2 A1级妊娠糖尿病的酮体监测(只需单纯医学营养治疗) 于饮食治疗最初1周每天同时监测血糖和血酮,孕妇有明显饥饿感时增加监测频率；每次调整热卡摄入时测血酮，若血酮增高则同时测血气分析。

3.4.3 A2级妊娠糖尿病的酮体监测(需用胰岛素治疗) 血糖未达标时,7点法测血糖的同时,酌情增加血酮监测，血糖波动较大时也要测血酮。

3.5 酸碱失衡的监测

建议使用静脉pH值来诊断酸中毒[10，17]。如果pH显示为正常值，阴离子间隙的计算很重要，阴离子间隙>10～12 mmol/L，表明存在高阴离子间隙代谢性酸中毒[18-19]。因使用过多的0.9%的氯化钠溶液会导致高氯代谢性酸中毒，所以不仅要监测阴离子间隙的变化，还必须注意碳酸氢盐浓度[20]。阴离子间隙是否作为孕期EDKA诊断标准各国意见不一致[21]。

4 血糖控制目标及胰岛素的应用时机

4.1 GDM血糖的控制标准

糖化血红蛋白(HbAlc)宜<5.5%，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)3.3～5.5 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～6.7 mmol/L，夜间血糖不能低于3.3 mmol/L。控制餐前和餐后2 h、夜间血糖值下限均为3.3 mmol/L，上限分别为5.3和6.7 mmol/L，夜间血糖值下限为3.3 mmol/L[5]。

4.2 PGDM血糖的控制标准

HbAlc控制目标孕前为<6.5%，妊娠早期血糖控制无须过于严格，以防低血糖发生；妊娠期FPG、餐前及夜间血糖在宜控制在3.3～5.6 mmol/L，餐后峰值血糖控制在5.6～7.1 mmol/L,HbAlc<6.0%。

4.3 胰岛素治疗的时机

无论PGDM还是GDM经过饮食或运动管理3～5 d，血糖控制达不到上述标准；或饮食治疗致饥饿性酮症发生，增加热量摄入后血糖又升高；或出现糖尿病急性并发症如DKA、严重感染等应激状态使血糖显著升高者，则须采用胰岛素治疗[22]。在患有糖尿病的孕妇中，低胰岛素敏感性与固有的胰岛素抵抗重叠，为了避免EDKA，从怀孕开始就需要进行胰岛素治疗[10]。

5 孕期EDKA的治疗

由于长期的宫内高血糖环境以及EDKA，可导致胎儿畸形、缺氧及酸中毒等，严重时引起胎死宫内；妊娠后半期是胎儿神经系统发育的重要阶段，对宫内环境异常敏感，任何不利因素(包括缺氧、高血糖及酮症等)均可导致中枢神经系统发育障碍，影响新生儿的智力[23]。母亲孕期患有EDKA，其孩子成年后糖尿病和肥胖发生率增加。

5.1 DK的处理

因饥饿导致的DK，机体需求的热卡满足后DK会自然缓解，每天摄取热卡需达到基于孕前体重推荐的孕妇摄入量[5]；由于胰岛素用量不足、血糖偏高，尿糖阳性，一般只需调整饮食和胰岛素，鼓励饮水,减少酮体产生及加速酮体排出即可[2]。尿酮体只要阳性，就要开始治疗[24]。有研究显示GDM患者的酮症主要为饥饿性酮症，即GDM中酮症是在血糖相对平稳且整体水平较低的情况下出现的[25]。

5.2 EDKA的处理

我国尚无专门的孕期EDKA的处理指南。一般处理包括应用胰岛素、补液、纠正电解质紊乱等。

5.2.1 胰岛素的应用 胰岛素输注的初始速率以0.05～0.1 u/kg·h，维持血糖在7.8～11.1 mmol/L，此时也可在补液中按每4 g葡萄糖加入1 u胰岛素，直至酮体消退(即<0.3 mmol/L)[2，16，23]。应用一定剂量的胰岛素，可以抑制酮体产生、降低血糖、改善代谢紊乱；配以5%～10%甚至更高浓度(20%)的葡萄糖液，可预防血糖过低，提供最低的能量摄入，抑制酮症的发生[26-27]。Frise等[28]认为对于饥饿性酮症酸中毒输注10%的葡萄糖液比5%葡萄糖液更适合补充容量及能量，还可以联合含钠溶液扩容，并根据治疗情况加入胰岛素效果更好。有研究指出孕期EDKA的胰岛素管理遵循与常规DKA相同的原则，不需要预注,如果没有达到代谢目标，则胰岛素的输注增加1 u/h；一旦EDKA缓解，给予皮下注射速效胰岛素和第一餐，并在1～2 h后停止胰岛素输注，以免突然停用导致胰岛素反跳[29]。胰岛素通常通过静脉注射给药，静脉输注比皮下注射效果好[2，30]，但对于血流动力学正常的患者，纠正轻、中度EDKA肌肉注射或皮下注射门冬胰岛素和地特胰岛素替代普通胰岛素也是可行的[10，25]。皮下注射胰岛素时，既往糖尿病患者可按EDKA发病前剂量，初诊患者起始剂量应为0.5～0.8 u/kg·h[22]。

5.2.2 补液 因孕期血容量增加，EDKA血容量减少不明显，补液至1 000 mL/2 h后，再调整为150 mL/h，维持12～18 h[18，23]。轻中度EDKA时，鼓励饮水，尽量减少液体静脉入量是可行的。2018年国际儿童青少年糖尿病协会(ISPAD)指南[31]指出，开始补液1 h后，再应用胰岛素效果好，否则过早胰岛素给药会导致血清葡萄糖浓度和渗透压迅速下降，可能诱发循环障碍和静脉血栓形成；胰岛素诱导钾离子向细胞内的快速转移会引发心律失常。

5.2.4 补钾 当血钾<5.2 mmol/L，尿量≥40 mL/h时，应补钾治疗，维持血钾在正常水平；当血钾<3.3 mmol/L时，应优先补钾，血钾升至3.5 mmol/L时，方可开始胰岛素治疗[16]；当尿量<30 mL/h 或无尿者暂缓补钾。补钾过程中，1/3的量可予磷酸钾补充，以避免高氯性酸中毒和严重低磷血症的发生[32]。能进食者，可改为口服补钾，3～6 g/d，持续5～7 d[27]。同时纠正其他电解质紊乱，监测血钙及磷酸盐水平，以防低钙血症的发生。

6 围分娩期的管理

6.1 终止妊娠的时机

孕期EDKA治疗不应操之过急，未纠正母体EDKA而紧急剖宫产虽然可能对胎儿有益，但增加母体死亡率和患病率[2]。分娩时机应个体化，并基于对孕妇临床状况、实验室结果、胎儿胎龄和超声等的综合评估[10，33]。若孕周较小，胎儿成活率低，经积极处理，一旦高血糖、酸中毒得以纠正，母体状况趋于稳定，胎儿窘迫得到解决，不再需要终止妊娠[34]；但若血糖控制不满意，伴有严重的母儿并发症，促胎肺成熟治疗后应终止妊娠。林俊等[33]认为胎儿成熟或孕周已达36周以上者，胎儿发育已基本成熟，存活率高，宜行剖宫产结束分娩。

6.2 经阴道分娩的管理

分娩可加重EDKA的病情。分娩时停用皮下注射的胰岛素，开通两条静脉通道，一条通道补充液体、热量及电解质，另一条通道为输注胰岛素专用。要鼓励孕妇进食，间断吸氧，持续胎心监护，放宽剖宫产指征，专人观察，记出入量，尽量在12 h内结束分娩[23]，每小时监测血糖、尿酮体。若持续胰岛素静滴>16 h,需要监测血钾水平、化验血常规及预防感染。

6.3 剖宫产终止妊娠血糖的管理

手术日停止皮下注射胰岛素[22]，在对症处理的同时，术中持续静脉滴注胰岛素，使血糖维持在6.7～10.0 mmol/L[5]；产后GDM患者可根据病情停用胰岛素，PGDM患者产后继续每1～2 h监测血糖及尿酮体的变化，及时调整胰岛素静脉用量。EDKA缓解后，改用皮下注射胰岛素，用量应减少至分娩前的1/2～1/3量[16]。

综上所述，EDKA并不少见，容易漏诊，必须提高警惕。糖尿病患者即使血糖正常或轻度升高，如出现了代谢性酸中毒的症状、尿酮阳性等情况，也要积极排查EDKA，尽早治疗，祛除相关诱因。