血栓弹力图联合凝血功能检测对缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的评估价值研究

陈羽佳，黄家福，闫保娟，陈小根

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院输血科，江苏 南京 210000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九一0医院输血科,福建 泉州 362000；3.江苏省南京市红十字医院门诊部,江苏 南京 210000)

缺血性脑卒中是临床最常见的卒中类型，约占卒中总数的85%，轻型脑卒中占缺血性脑卒中总例数的46.4%，尽管轻型脑卒中症状轻微，但卒中复发率较高[1]。临床对于轻型脑卒中患者常采用阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗，但是个体间存在凝血功能和抗血小板反应性差异，治疗效果往往不同[2]。现有研究显示,阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗的缺血性脑卒中复发与血小板反应性存在密切关系[3]。凝血功能指标与血栓形成、缺血事件有关，但是无法有效反映血栓形成的趋势和凝血系统的动态变化，血栓弹力图(thrombus elastography，TEG)可检测自血凝块启动至纤溶过程各个阶段的情况，反映阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板效应[4]。因此推测TEG可能与缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发有关，有望成为其潜在的预测指标，鉴于此,本研究拟探讨TEG联合凝血功能在缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的预测价值，以期为临床病情评估提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年4月1日—2020年11月30日南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科病房收治的缺血性脑卒中患者732例。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中相关诊断标准[5]；②入院后具接受氯吡格雷(75 mg/d)和阿司匹林(急性期100 mg/d)双重抗血小板治疗；③不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证；④无阿司匹林和氯吡格雷禁忌证；⑤轻型卒中患者[美国国立卫生研究所脑卒中评分(National Institutes of Health Stroke Score，NIHSS)评分≤3分]，起病病程<24 h。排除标准：①出血性脑卒中；②采用静脉溶栓或血管介入治疗者；③采用抗凝或绛纤治疗者。

本研究经医院伦理委员会批准通过。所有患者或其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2TEG和凝血指标检测 仪器：血栓弹力图仪teg5000(美国血液技术公司)全自动凝血分析仪CS-5100(希森美康)。所有患者双重抗血小板治疗7 d后采集外周静脉血4 mL 注入含3.2%肝素抗凝试管，3 mL注入枸橼酸钠抗凝试管。肝素抗凝试管血标本混匀后弃去初段2 mL后进行TEG检测，检测内容包括凝血反应时间(coagulation reaction time，R)、血块生成时间(blood clot formation time，K)、血细胞凝集块形成速度(rate of hemagglutination formation α，α角)、血凝块最大强度(blood clots maximum intensity，MA值)、30 min血凝块幅度减少速率(percentage decrease of clot in 30 minutes，LY30)、凝血综合指数(coagulation index，CI)。枸橼酸钠抗凝试管混匀离心(3 000 r/min，半径10 cm，时间10 min)后采用全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚体。

1.3临床资料收集 收集患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并疾病(心房颤动、心肌梗死)、基础疾病(糖尿病、高脂血症、高血压)、既往短暂性脑缺血发作病史、脑卒中家族史、并发症(癫痫、肺炎、深静脉血栓)。

1.4随访 6个月时随访，统计随访期间缺血性脑卒中复发情况，缺血性脑卒中复发定义为经治疗好转或痊愈者再次出现新的缺血性中枢神经系统缺陷症状或体征或颅脑CT或MRI提示新发同侧或对侧缺血病灶[6]。

1.5统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验。采用二元Logistic逐步回归分析缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的危险因素。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)，分析TEG、凝血功能指标对缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的预测价值，Z检验分析曲线下面积差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1复发组和未复发组基线资料比较 732例患者随访失联24例，余708例患者中复发226例(复发组)，未复发482例(未复发组)。复发组吸烟史、合并心房颤动、糖尿病、既往短暂性脑缺血发作、并发深静脉血栓比例高于未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组性别、年龄、基线NIHSS评分、饮酒史、合并心肌梗死、高脂血症、高血压、脑卒中家族史、并发癫痫、并发肺炎差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 复发组和未复发组基线资料比较

2.2复发组和未复发组TEG、凝血功能指标比 较复发组R、K、INR低于未复发组，α角、MA值、CI、FIB、D-二聚体高于未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组LY30、PT、APTT差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 复发组和未复发组TEG、凝血功能指标比较

2.3缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发影响因素分析 以缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发(否=0，是=1)为因变量，以吸烟史(否=0，是=1)、合并心房颤动(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、既往短暂性脑缺血发作(否=0，是=1)、并发深静脉血栓(否=0，是=1)、R、K、α角、MA值、CI、INR、FIB、D-二聚体(连续性变量)为自变量，采用向后逐步法排除无关变量(入=0.05，出=0.10)，进行Logistic逐步回归分析，结果显示，糖尿病、高α角、高MA值、高D-二聚体是缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的危险因素(P<0.05)，见表3。校正糖尿病后α角(OR=1.411，95%CI：1.006～1.987)、MA值(OR=1.205，95%CI：1.003～1.475)、D-二聚体(OR=1.198，95%CI：0.101～1.387)仍是缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的危险因素(P<0.05)。

表3 缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的Logistic回归方程

2.4预测缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的价值分析 α角、MA值、D-二聚体预测缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的最佳截断值为70.06 °、69.15 mm、0.51 mg/L曲线下面积为0.720、0.756、0.760，联合四项指标后预测缺血性脑卒中复发的曲线下面积为0.910，高于单独指标预测(Z=2.692、2.351、2.368，P=0.003、0.013、0.010)，见表4和图1。

表4 预测缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的效能分析

图1 预测缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的ROC曲线图

3 讨 论

研究资料表明,缺血性脑卒中患者抗血小板治疗期间卒中复发率为1/3～1/2[7]，复发性脑卒中患者死亡和心脑血管并发症的风险明显增加[8]，服用抗血小板药物治疗患者发生复发性脑缺血性事件一直是困扰临床医师的主要问题。抗血小板治疗失败受合并疾病、基础疾病、血管条件等多种因素影响，随着临床研究进展发现抗血小板抵抗反应与缺血性脑卒中复发[7,9]以及神经功能恶化[10]有关。凝血功能及TEG是目前公认的与血栓性事件有关的指标，尤其是TEG作为动态、连续、定量定性判断血凝状态的方法，操作快捷简便、用时短，能满足患者病情评估的需求[11]，TEG参数在缺血性脑卒中患者缺血和出血事件预测中具有较高价值[12]。对于抗血小板药物无应答者，TEG检测也有助于筛选潜在的敏感药物，指导临床治疗[13]。因此凝血功能及TEG指标可能与缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发有关。

本研究结果显示，复发组R、K、INR低于未复发组，α角、MA值、CI、FIB、D-二聚体高于未复发组，其中R值反映凝血时间，K值代表血凝块的形成时间，MA值代表纤维蛋白血栓形成的绝对强度，α角代表血栓形成的速度，CI代表综合凝血指数，R值、K值越低，MA值、α角越高代表凝血和纤维蛋白功能增高，血液处于高凝状态[14]。D-二聚体是典型的凝血指标，为纤维蛋白降解产物，其水平升高提示血液高凝[15]，FIB是凝血和止血过程中的重要纤维蛋白，高FIB水平与缺血事件密切相关[16]，INR常用于测定华法林用量和疗效，INR过低提示血液高凝，需接受抗凝治疗[17]。由此可见缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发患者凝血功能以及TEG参数均处于异常状态，凝血功能异常，血液黏滞度增高可能与缺血性脑卒中复发有关。进一步回归分析发现，高α角、高MA值、高D-二聚体是缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的危险因素，证实了血液高黏滞状态与卒中复发的关系，提示凝血功能指标D-二聚体、TEG参数α角、MA值可作为卒中复发风险的预测因子。相关研究同样指出D-二聚体水平升高是急性缺血性脑卒中发病的独立危险因素[18]，TEG参数MA值与急性缺血性脑卒中患者双抗治疗结束后1个月的效果有关[19]。

本研究结果显示，MA值、α角、D-二聚体预测缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的曲线下面积分别为0.720、0.756、0.760，说明MA值、α角、D-二聚体均具有预测缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的价值，联合MA值、α角、D-二聚体三项指标曲线下面积明显扩大，提示凝血功能指标与TEG参数联合监测更有助于识别双联抗血小板治疗后脑卒中复发风险，对脑卒中患者预后预测以及治疗指导更具临床价值。

本研究结果显示，糖尿病与缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发也存在密切关系，国家卒中登记数据显示合并糖尿病的脑卒中患者发病后3～6个月死亡、残疾和复发率均高于未合并糖尿病患者[20]。高血糖可引起炎性介质增加，干扰阿司匹林抗血小板活性，导致血栓形成[21]。综上所述，凝血功能异常与缺血性脑卒中双联抗血小板治疗后复发有关，TEG参数α角、MA值、凝血功能指标D-二聚体对脑卒中复发有一定预测价值，联合三项指标可提高预测效能。

本研究创新之处在于首次描述了凝血功能指标和TEG参数在缺血性脑卒中患者双联抗血小板治疗后复发的潜在价值，为临床预后评估提供了新的方法。不足之处在于样本范围较为局限，凝血功能指标和TEG参数与静脉溶栓或血管介入术后卒中复发是否有关尚待进一步研究证实。