PBPK模型在抗感染药物研发及临床评价中的应用

董柳含?许小菊?王瑾?蔡芸

摘要：生理药动学（ physiologically based pharmacokinetic，PBPK） 模型是一种模拟药物在人或动物体内吸收、分布、代谢和排泄过程的数学模型，集成了药物的理化和系统（生理）信息，能描述药物在靶组织器官中的经时变化，用于药物研究的各个阶段。本文将综述PBPK模型在抗感染药物研发及临床评价中的应用，为抗感染药物研发及临床合理应用提供参考。

关键词：生理药动学模型；抗感染药物；新药研发；合理用药

中图分类号：R978.1文献标志码：A

Applications of PBPK model in the development

and clinical evaluation of anti-infective drugs

Dong Liu-han2，1， Xu Xiao-ju3， Wang Jin1， and Cai Yun1

（1 Center of Medicine Clinical Research， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853;

2 Medical School of Chinese PLA， Beijing 100853; 3 ChongQing Medical University， Chongqing 400016）

Abstract Used in the different stages of drug research， the physiologically based pharmacokinetic （PBPK） model is a mathematical model that simulates the absorption， distribution， metabolism and excretion of drugs in humans or animals， which can describe the changes in the target tissues and organs over time. This article will review the applications of the PBPK model in the development and clinical evaluation of anti-infective drugs， and provide references for the development of anti-infective drugs and rational clinical application.

Key words Physiologically based pharmacokinetic model; Anti-infective drug; Drug development; Rational drug-use

生理藥动学（physiologically based pharmaco-kinetic，PBPK）模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物理化性质基础上的一种整体模型，通常将每个组织器官作为一个单独的房室，房室间借助血液循环相连，能将生理参数纳入多隔室模型中以模拟药物在体内的动力学[1]，其集成了药物和系统（生理）信息，用于预测药物的药动学特征和处置[2-6]。对于目前已有的抗菌药物，对其进行持续长效的管理已经逐渐成为全世界的共识[7]。PBPK模型因具有良好的体内体外外推相关性、可考察药物在组织间的分布等突出的优势，能预测不同人群、不同适应证的全身和感染部位药物暴露，不仅能帮助企业节约研发资源，减轻法规部门的负担，同时还能为临床用药提供可靠的指导依据、为抗感染药物的研发和临床评价提供很大的支持。

1 指导改进药物剂型

一些疾病如结核病的治疗常常需要很长的周期，长期频繁的给药方式成为了患者用药依从性差的主要原因，导致治疗效果欠佳。近年来越来越流行的可长效注射（LAI）制剂为抗结核药物给药提供了一个可行的选择。

Rajoli等[8]采用PBPK模型来模拟传统抗结核药物异烟肼（INH）、利福喷丁（RPT）和抗多重耐药结核杆菌所致结核病的新型药物贝达喹啉（BDQ）、德拉曼尼德（DLM）的LAI给药策略，以确定LAI抗结核制剂的理论剂量和释放速率，为解决抗结核治疗过程中患者用药依从性差的问题提供了一种新的思路。研究结果显示，如果制剂或给药装置可以分别提供0.001～0.0025/h和0.0015～0.0025/h的释放动力学，DLM和RPT仅需每月肌内给药一次，而BDQ和INH则需要每周至每两周一次肌内给药。比起传统的抗结核治疗每日用药方案和间歇用药方案（每周三次给药），LAI制剂仅需每月一次至每月四次给药，可用于缓解患者用药依从性差的问题，提高治疗成功率。

2 免除生物等效性研究

在仿制药的研发中，为了确保药品质量和治疗等效性，仿制药的吸收速率和程度要求必须与原研药相同，其中生物等效性（BE）的研究是不可或缺的一部分[9-10]。如今，越来越多的生理药代动力模型证明，对于部分生物制药分类系统（BCS）Ⅰ类、Ⅲ类药物，可以免除BE研究。

甲硝唑（Mtz）是一种使用广泛的抗菌药物，属于BCSⅠ类药物，口服后吸收良好，具有线性药动学。但其市场上所销售的仿制药与参比产品之间的溶出曲线有着显著差异[11-12]。沈阳药科大学的研究人员对甲硝唑建立了PBPK模型以预测3种Mtz片剂在人体内的药动学，并将模拟数据与生物等效性试验观察到的数据进行比较，以检验其预测Mtz药动学过程的准确性[13]。研究结果表明，Mtz的溶解速率不是其体内吸收的限制步骤，即使溶出曲线存在显著差异，测试制剂与参比制剂也有着相当的生物等效性，并且几种制剂的体内药动学特征也高度相似。该PBPK模型证明了甲硝唑片剂具有生物豁免性，其仿制药研发过程中的生物等效性研究可被免除。

3 指导药物剂量选择

抗感染药物的剂量选择十分重要，过小的剂量达不到治疗目的且易产生耐药性，而剂量过大易产生毒性或严重的不良反应。因此在进行临床试验时，人体首次（first-in-human，FIH）药物剂量的选择尤为重要。

最常使用的FIH剂量估算方法是基于多个物种中无明显不良反应水平（NOAELs）的剂量来确定的[14]，而欧洲药品管理局（EMA）指南则强调最小预期生物效应剂量（MABEL）[15-16]。在药物的开发过程中，PBPK模型不仅能用于预测不同的药动学参数，如：清除率、血浆分布容积、生物利用度等，还能将得到的可靠参数纳入模型中，为PBPK模型提供更多的机制性依据[17]。再加上生物药剂学数据、临床前及动物体内的药理学毒理学研究等，进一步完善的PBPK模型能较为准确地预测药物的血药浓度-时间曲线，从而推算出用于临床试验的安全有效剂量。

4 预测药物-药物相互作用

病情复杂的患者常需要同时或联合使用多种药物，而不同的药物同时给药时可能会因为作用机制引起药物PK的改变，例如药物为酶的底物、诱导剂或抑制剂，药物由转运体介导等[18-19]。使用PBPK模型进行临床前DDI研究，可以预测严重的DDI对机体的影响，调整共同给药时的药物剂量，从而避免进入临床研究后的DDI风险。

克拉霉素为细胞色素CYP450酶3A4的底物和抑制剂，也是P-糖蛋白（P-gp）的底物和竞争抑制剂。咪达唑仑是一种短效、广泛使用的镇静剂，几乎完全由CYP3A4代谢；而地高辛是研究P-gp介导的DDIs的一种重要药物。Moj等[20]建立了一种基于生理的药动学DDI模型，以说明在克拉霉素协同治疗下咪達唑仑和地高辛的剂量调整。结果显示，在250或500mg克拉霉素每日两次共同给药期间，咪达唑仑剂量应减少74%～88%，地高辛剂量应减少21%～22%。

S44121是一种肾脏有机阴离子转运蛋白（OAT）的底物和抑制剂，可能会与通过OAT1和OAT3介导转运的药物产生DDIs。替诺福韦为一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，为OAT1底物；环丙沙星为第三代喹诺酮类广谱抗菌药，为OAT3底物。Ball等[21]利用现有的临床数据建立并验证了PBPK模型，并在体外测定了抑制常数（IC50），同时基于该模型分别预测了S44121与丙磺舒、替诺福韦及环丙沙星的药物相互作用，将模型预测与临床DDI研究的结果进行比较。结果表明，在临床DDI研究中，没有观察到S44121与替诺福韦或环丙沙星的相互作用，这与模型预测所得的结果相似；而与丙磺舒联用时，S44121的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）值为2.2，略高于模型预测的AUC值1.6。与先前在猴体内进行的类似研究相比，该研究强调了S44121在猴（主要是肝脏代谢）和人（主要是原型药物肾脏排泄）体内消除途径的物种差异。总体而言，对于S44121，PBPK建模方法比基于抑制剂Cmax和IC50的静态预测能更好地预测DDI的程度。因此，可以将其视为药物开发中潜在的有价值的工具。

5 特殊人群的外推

5.1 儿童PBPK模型

传统的儿科药物剂量预测是通过成人使用剂量结合身高、体重或年龄相关的异速标准来衡量的，然而儿童在生理发育上与成人有很大不同，只简单应用单一的异速测定方法确定婴儿和新生儿中的使用剂量是值得怀疑的[22]。应用PBPK模型来开发合适的剂量方案能有效促进抗感染药物在儿科的应用，降低儿科用药的风险。

合成抗生素甲氧苄啶（TMP）-磺胺甲恶唑（SMZ）的联合使用可以抑制细菌蛋白质和核酸的合成。在体外杀菌曲线研究中，TMP-SMZ在药物浓度为最小抑菌浓度（MIC）的4倍时显示出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的时间依赖性杀菌活性。然而，儿童体内药物动力学数据的缺乏使儿童面临剂量风险。Thompson等[23]先开发了TMP-SMZ在成人体内的PBPK模型，再以此为基础，优化了每种药物的理化和特异性ADME参数，并使用在PK-Sim?中建立的年龄依赖算法，将拟人化和生理信息（如年龄依赖的酶活性和血浆蛋白浓度）替换为儿童值，建立了一种新的适用于儿童的模型，并利用临床儿童用药后的血药浓度数据验证该模型。结果显示，通过模型预测，儿童比成人需要更高的体重标准化剂量：对于TMP 8 mg/（kg·d） bid的剂量方案，6岁以下儿童的暴露水平（AUCss 19.0～19.2 mg·h/L）低于成人暴露水平（AUCss>20.6 mg·h/L），但6～21岁年龄段的暴露水平（AUCss19.5～22.8 mg·h/L）与成人暴露水平相当。结合先前发表的群体药动学研究数据[24]，本研究对21岁以下人群的TMP剂量建议为：6岁以下儿童口服15 mg/（kg·d） bid；6～21岁口服12 mg/（kg·d），bid；可达到与成人口服640 mg/d bid相似的效果。该建模方法确定的最佳剂量符合美国传染病协会（IDSA）目前的治疗指南范围[25]。

Duan等[26]为评估PBPK模型预测候选药物在肾成熟新生儿中的药动学，选择了两种不同程度经肾脏消除而肝脏代谢不显著的药物（或其代谢物）——利奈唑胺和恩曲他滨。研究显示，当成年人模型扩展到儿科人群时，观察到的Cmax值和AUC值与预测值的平均比率分别在0.86～1.61、0.78～1.61之间（95%CI）。两个案例研究表明，结合肾成熟个体发育的PBPK模型能为预测包括新生儿在内的儿科患者群体中肾脏消除药物的药动学提供可行的选择，可为新生儿的药动学预测或剂量选择方面提供有用的信息。对于主要经肾脏排泄、具有相对简单消除途径且不涉及转运蛋白或CYP的化合物，PBPK模型可提供基于成人数据预测新生儿和儿科药动学的替代方法。

甲氟喹是人工合成的4-喹啉-甲醇衍生物，主要用于耐氯喹或多药耐药恶性疟的症状抑制性预防。在5～10 kg的婴幼儿中，各个国家指导建议的剂量从32.25至62.5 mg之间不等[27]。Johnson等[28]为甲氟喹开发了适用的PBPK模型，并针对成人和儿童的临床PK数据进行验证修订，模拟出了在婴儿体内可产生有效治疗浓度的药物剂量。结果显示在3～18个月的年龄范围内，每周需62.5 mg甲氟喹以达到多数婴儿的目标谷浓度（620 ng/mL）。该模型结果与英国国家儿童配方药针对5～10 kg年龄段的当前建议相符，且与已建立的临床有效性模型的估计值一致[29]。

5.2 肝肾功能不良人群PBPK模型

肝肾功能对药物的代谢与排泄有著重要的意义，肝肾功能不良者在应用抗菌药物时尤其应该注意对剂量的把控。肾清除率在许多药物的处置中起着至关重要的作用，而慢性肾脏病（CKD）是公认的常见医疗健康问题[30-31]。因此，对CKD患者的药动学进行定量表征以指导剂量调整是很有价值的。

头孢他啶是一种广泛使用的β-内酰胺抗生素，几乎全部通过肾小球滤过排泄到肾脏。Zhou等[32]使用理化特性和临床数据开发了头孢他啶的完整PBPK模型，评估PBPK模型预测健康志愿者和肾功能不全受试者的头孢他啶暴露的能力。从头孢他啶包装说明书中可知，头孢他啶的总清除率为115 mL/min，其中肾脏清除率为100 mL/min。建立的PBPK模型预测健康、轻度、中度和重度肾功能不全受试者的平均血浆AUCinf分别为（138.5±19.6）、（230.7±22.2）、（369.3±53.1）和（561.8±92.4） h ?g/mL。预测值与5项已报告的临床研究的加权平均值吻合[33-37]。肾功能严重受损的受试者的暴露量稍低于预期，但仍在1.5倍范围内。开发的PBPK模型很好地预测了头孢他啶的暴露，能获得较为完整的健康志愿者及肾功能不全受试者的头孢他啶药物浓度时间曲线。该研究证明通过临床研究验证的PBPK模型，可利用健康志愿者的临床数据潜在地预测CKD患者的PK数据并以此调整药物剂量，指导临床用药。

5.3 老年人群PBPK模型

老年人是药物使用最广泛的人群，每人每天平均服用2～5种药物[38]，然而在药物开发过程中，常缺乏老年人群临床试验的数据支持[39]。同时，老年人的肝肾功能衰退情况、血流量的改变、体内酶的含量及活性变化、甚至是胃肠道功能减退对药物吸收的影响，都说明了老年患者用药的复杂性[40]。PBPK模型作为一种仿真建模技术，可提供一种新颖的途径来了解药物的动力学变化，为老年患者的剂量调整提供支持。

为研究3种经肾排泄的抗逆转录病毒药物—恩替卡韦（TDF）、拉米夫定（3TC）及恩曲他滨（FTC）在老年人群中的药物代谢动力学变化。De Sousa Mendes等[41]应用临床资料验证了3者的PBPK模型性能，以此来模拟年轻人群（20～49岁）与老年人群（65～74岁）的药动学情况，并将老年人的预测暴露量与不同程度肾损害的报告暴露量进行了比较。研究结果显示，TDF、3TC、FTC的暴露量均随年龄的增长而增加，增加的平均比率分别为1.48、1.42和1.40。将预测暴露量与不同肾功能水平患者的观察暴露量进行比较，结果表明，TDF标准剂量的预测暴露量与轻度肾功能不全患者的暴露量相似；3TC标准剂量的预测暴露量增加，但与肾功正常时暴露相当；FTC标准剂量的预测暴露量与肌酐清除率（CLCR）≥50 mL/min的暴露量相当。参考各药物说明书上肾功能不全时的剂量调整，大多数老年患者在服用该3种药物的标准剂量时，不必调整剂量。但存在约22%的老年人TDF预测暴露量与中度肾功能不全的暴露量相似，且在75岁以上的人群中可能存在更高的暴露，对于该部分人群，可能需要剂量调整。

5.4 妊娠人群PBPK模型

妊娠期孕妇的生理状态常常会发生显著的变化，比如肾功能增强导致药物清除率上升、血浆容积增大导致药物分布降低、白蛋白浓度降低导致药物游离分数（fu）升高等[42]。由于用药循证方案少，大量药物在女性孕期被禁止使用。PBPK模型能提供一种预测妊娠期药动学变化的方法，为孕期用药提供指导和支持，最大限度地降低孕妇及胎儿的用药风险。

Dallmann等[43]建立了一种关于经肾清除药物的妊娠期妇女PBPK模型，研究了头孢呋辛等在孕妇体内的药动学，精确预测了头孢呋辛在妊娠前3个月后期体内AUC的下降（从非孕妇的68.6 mg·h/L下降到妊娠第13周的孕妇的43.0 mg·h/L，相应减少了37%）[44]。

目前公认的治疗女性肾盂肾炎的标准是每8 h静脉注射750～1500 mg头孢呋辛[45-46]，在非孕妇中静脉注射750 mg头孢呋辛，PBPK模拟显示血药浓度高于MIC50时的AUC为47.5 mg·h/L 时，给药3.4 h后，血药浓度低于MIC50；而在妊娠13周的孕妇中，血药浓度高于MIC50时的AUC降至30.1 mg·h/L，给药2.5 h后，血浆浓度降至MIC50以下。这些结果表明，在妊娠前3个月后期，静脉注射750 mg头孢呋辛可能不足以确保在作用部位达到有效浓度。

PBPK模型提供了一个有价值的工具来预测经肾清除的药物在孕妇体内的药动学，为孕妇这个脆弱的特殊人群关于最佳给药方案的决策提供了支持。但美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）在2015年举办的一次剂量研讨会上指出，目前建立妊娠期PBPK模型的经验比较有限，仍需要进一步的研究[47]。

6 监管领域的应用

近年来，由于PBPK模型良好的发展，其可信度得到了很大的提高，受到了监管部门的重视。最主要的影响表现在PBPK模型的模拟结果用于药品说明书的修订、支持新药注册审批等方面[48]。

在2011年3月FDA批准上市的抗艾滋病药物利匹韦林说明书[49]中，包含了PBPK用于预测利匹韦林对酮康唑暴露的影响的模拟结果：利匹韦林25 mg每天一次对CYP3A的诱导和抑制作用最小。因此，预计每天两次使用利匹韦林25 mg不会显著降低酮康唑的暴露。同时，改良的蛋白结合率（fp）增加的利匹韦林PBPK模型能够模拟中度肝功能不全受试者中利匹韦林的总暴露量的变化。

在抗丙肝病毒HCV的NS3/4A蛋白酶抑制剂—Simeprevir的说明书制定过程中，PBPK模型帮助评估了转运体OATP1B1/3对其体内处置的影响，并指导了该药品溶出标准的变更，其模拟结果获得了法规部门的认可[50]。

7    總结与展望

近年来，随着计算机水平的高速发展、对模型系统理解的深入、体外数据的完善化，PBPK模型越来越多地被应用于抗感染药物研发的各个阶段，大大缩短了研发周期、降低了研发成本、减少了动物实验及临床试验所需受试者人数。EMA与FDA分别于2016及2018年相继发布了PBPK指南[51-52]，为规范应用 PBPK支持新药研发提供了依据。

作为一种结合了药物理化参数与人体生理的数学模型，PBPK模型通过高速发展的信息技术，能够比较可靠地预测药物在人体内的动力学。目前，越来越多的PBPK模型研究实例的成功预示了其良好的应用前景，在指导临床用药剂量调整、预测药物药物相互作用、特殊人群外推等方面发挥了重要的作用。与临床试验相比，它显然具有低成本、低风险的优势。但随着模型变得越来越复杂，进一步拓展PBPK模型的最大挑战是缺少足够和可靠的系统数据。所以，目前监管机构暂时认为它还不能作为一种“通用工具”。因此，对已开发的PBPK 模型数据，仍然需要进行严谨的评估和验证。

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收稿日期：2021-02-23

基金項目：国家自然科学基金（No. 82073894）；解放军总医院“国家杰出青年科学基金”培育专项（No. 2020-JQPY-004）

作者简介：董柳含，女，1997年，在读硕士研究生。 E-mail： donglh_cy@163.com

*通讯作者，E-mail： caicai_hh@126.com