血栓弹力图对静脉曲张患者凝血状态判断的临床意义

斯雍然，蔡 群，岳姝含，李晓梅，张静薇

四川省成都市第二人民医院输血科，四川成都 610000

下肢静脉曲张可因负重工作，站立时间过长或腹腔压力增大(咳嗽、排便、妊娠等原因)，引起静脉瓣膜持续性闭合不良，继发瓣膜障碍，从而导致静脉压逐渐升高，致使血液淤积，静脉壁扩张为条索状团块，引起下肢有坠胀感、灼烧感、疼痛感、瘙痒感，严重者皮肤颜色出现改变，甚至发生溃疡出血，严重影响患者行动能力[1-3]。静脉的瓣膜受损及血液回流受阻对患者凝血功能产生影响，容易因淤血的堆积产生溃疡，或导致血栓形成[4]。如何及时有效地评估下肢静脉曲张患者凝血功能，以及采取抗凝药物预防深静脉血栓形成(DVT)的发生，是血管外科医生一直致力于解决的难题[5]。常规的凝血试验及血小板计数(PLT)无法全面反馈凝血过程及纤溶过程的细节，血栓弹力图(TEG)则能对血液标本的凝血趋势与状态进行动态模拟，更为直观、全面，便于对静脉曲张患者的凝血状态进行跟踪及异常监测[6]。目前，TEG已经广泛应用于骨科大手术后DVT的预防[7]，癌症患者凝血功能评估[8]，手术中输血的指导[9]等领域，但对于静脉曲张患者的诊断及血栓形成的预防方面报道较少，本研究对此进行了分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2020年11月至2021年7月收治的133例确诊下肢静脉曲张的患者为静脉曲张组，其中男70例，女63例；平均年龄(61.13±13.18)岁。选取141例同期治疗的胆系疾病住院患者为非静脉曲张组，其中男63例，女78例；平均年龄(59.91±17.45)岁，两组性别、年龄比较，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。将静脉曲张组按照下肢慢性静脉疾病临床-病因-解剖-病理生理学标准进行分级：2级47例，4级54例，5级10例，6级22例[10]。以4级以下为中度组，共计47例；4级及以上为重度组，共计86例。静脉曲张组中经静脉造影或彩色多普勒超声确诊为DVT者21例，未形成血栓者112例。静脉曲张组纳入标准符合国内专家共识[11]。排除标准为：(1)年龄<18岁者；(2)妊娠、肿瘤或其他凝血功能障碍者；(3)术前2个月内有服用抗凝药物治疗者；(4)合并肝、肾等功能不全者。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2方法 所有患者均在入院后第3天，于清晨取空腹静脉血3份(分别用于凝血检测、TEG检测、血小板检测)。1份枸橼酸抗凝标本用于凝血检测，另1份无需离心直接用于TEG检测。1份乙二胺四乙酸抗凝标本用于血小板参数检测。TEG检测使用深圳麦科田TEG仪(Haema T4)测定，包括凝血反应时间(R)、血凝块形成时间(K)、凝固角(α角)、最大振幅(MA)、凝血指数(CI)；凝血六项检测采用希森美康全自动血凝仪(Sysmex CS-5100)检测，包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、D-二聚体(DD)。血小板参数采用希森美康全自动血细胞分析仪(XN-2000)检测，包括PLT、平均血小板比容(MPV)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、大血小板比率(P-LCR)。

2 结 果

2.1静脉曲张组与非静脉曲张组TEG指标、凝血、血小板指标比较 静脉曲张组患者TEG指标的R，凝血指标中的PT、FIB、FDP、DD水平，血小板指标中的P-LCR均明显低于非静脉曲张组患者(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者TEG指标、凝血、血小板参数比较或M(P25，P75)]

组别n凝血指标PT(s)APTT(s)TT(s)FIB(g/L)FDP(g/L)DD(g/L)静脉曲张组13311.00±1.0027.04±2.5917.03±1.173.10(2.64,3.85)2.97(2.39,3.59)0.76(0.58 0.92)非静脉曲张组14111.88±2.6527.64±4.4717.52±4.663.59(2.84,4.24)3.63(2.50,6.06)2.74(0.60,2.74)t/U-3.63-1.332-1.179-2.239-4.499-5.934P<0.0010.1840.2400.020<0.001<0.001

组别n血小板指标PLT(×109/L)PDW(%)MPV(fL)PCT(×109/L)P-LCR(%)静脉曲张组133191(146,236)13.89±3.8011.1(10.4 12.0)0.22(0.18,0.26)35.27±11.05非静脉曲张组141138(137,246)14.81±3.9311.5(10.4,12.5)0.23(0.18,0.28)38.67±11.41t/U-0.47-1.952-1.119-1.427-2.496P0.6380.0520.2630.1540.013

2.2静脉曲张组中血栓形成亚组之间TEG指标、凝血、血小板指标比较 血栓形成组患者的PLT、DD水平均明显高于非血栓形成组患者，而FIB，PDW，MPV，PCT和P-LCR则明显低于非血栓形成组患者(P<0.05)，见表2。

表2 静脉曲张患者血栓形成亚组TEG指标、凝血、血小板指标比较或M(P25，P75)]

组别n凝血指标PT(s)APTT(s)TT(s)FIB(g/L)FDP(g/L)DD(g/L)血栓形成组2111.50±1.0927.10±4.1216.74±1.603.00(2.59,3.73)3.20±1.280.90(0.64 1.02)非血栓形成组11210.90±0.9527.04±2.2117.08±1.084.06(3.24,5.12)3.00±0.940.74(0.58,0.86)t/U2.5810.106-1.236-3.6290.8422.203P0.0510.9160.219<0.0010.4010.028

组别n血小板指标PLT(×109/L)PDW(%)MPV(fL)PCT(×109/L)P-LCR(%)血栓形成组21215(162,348)12.01±2.359.42±3.350.26(0.19,0.44)29.62±9.88非血栓形成组112188(142,228)14.23±3.9211.42±1.750.22(0.18,0.25)38.67±11.41t/U2.246-3.999-3.016-2.394-2.535P0.025<0.0010.0030.0170.012

2.3静脉曲张组中严重等级亚组之间TEG指标、凝血、血小板指标比较 与中度组患者比较，静脉曲张重度组患者的TT下降、FIB水平升高(P<0.05)，见表3。

表3 静脉曲张患者严重等级亚组TEG指标、凝血、血小板指标比较

组别n凝血指标PT(s)APTT(s)TT(s)FIB(g/L)FDP(g/L)DD(g/L)重度组8611.09±1.1327.07±2.7216.76±1.143.33(2.81,4.16)3.00±1.040.76(0.55 0.94)中度组4710.82±0.6427.01±2.3417.52±1.092.89(2.50,3.59)3.09±0.930.68(0.59,0.90)t/U1.5040.135-3.650-3.399-0.507-0.53P0.1350.893<0.0010.0010.6130.596

组别n血小板指标PLT(×109/L)PDW(%)MPV(fL)PCT(×109/L)P-LCR(%)重度组86208.51±98.0813.38±2.4710.84±2.470.22(0.18,0.27)34.84±10.78中度组47187.06±65.5811.62±1.4111.62±1.410.22(0.18,0.25)36.27±11.56t/U-1.045-0.113-1.982-0.445-0.768P0.2960.9100.0500.6560.444

2.4静脉曲张患者TEG指标参数与凝血指标、血小板指标的相关性分析 静脉曲张患者TEG中的α角与APTT、FIB、MPV呈正相关，与PCT呈负相关；MA与FIB、PLT和MPV呈正相关，与PCT呈负相关；CI值与FIB呈正相关，见表4。

表4 静脉曲张患者TEG指标与凝血指标、血小板指标的相关性分析

指标PLTrPPDWrPMPVrPPCTrPP-LCRrPR-0.0320.7170.0840.338-0.0770.3790.0970.2690.1080.216K-0.1740.056-0.0720.414-0.0750.394-0.2040.019-0.0570.518α 角0.1500.0850.0220.8050.393<0.001-0.321<0.001-0.0790.366MA0.1920.0270.1370.1180.2350.007-0.224<0.0010.0830.345CI0.1380.1140.0460.5970.0670.4430.1370.1180.0550.528

2.5血栓形成患者TEG指标参数与凝血指标、血小板指标的相关性分析 血栓形成患者TEG中的R与P-LCR呈正相关；K与APTT呈正相关，与PLT呈负相关；α角与PT、APTT均呈负相关，与MPV呈正相关；MA与APTT呈负相关，与TT、MPV均呈正相关；CI与APTT呈负相关，见表5。

表5 血栓形成患者TEG指标与凝血指标、血小板指标的相关性分析

续表5 血栓形成患者TEG指标与凝血指标、血小板指标的相关性分析

2.6静脉曲张重度患者TEG指标参数与凝血指标、血小板指标的相关性分析 静脉曲张重度患者TEG中的α角与APTT呈负相关，与MPV呈正相关；MA与FIB、PLT、MPV、PCT呈正相关，见表6。

表6 静脉曲张重度患者TEG指标与凝血指标、血小板指标的相关性分析

指标PLTrPPDWrPMPVrPPCTrPP-LCRrPR-0.0160.8820.0790.47-0.1480.1770.1170.2870.1180.283K-0.1600.142-0.1010.359-0.1500.172-0.2390.027-0.0510.644α角0.1310.2280.0430.6930.351<0.0010.1590.146-0.0670.545MA0.2350.0290.1490.1730.3280.0020.2940.0060.1050.337CI0.1580.145-0.0030.9800.0790.4710.1880.084-0.0300.768

3 讨 论

常规凝血检测被广泛用于凝血状态的判断，适用于初步判断内源性或者外源性的凝血因子数量或者功能障碍；而PLT及其他各项参数易于从血常规检测报告中获取；上述两项检查是医院普遍开展，且经济、简便的检测项目。然而，上述两项检查无法提供从血管壁内皮损伤开始的一期凝血、二期凝血及血栓和FIB溶解的全过程的动态变化。TEG的优势即在于提供出凝血和纤溶的全貌，尤其是利用血凝块的形成和溶解特性，提供凝血和纤溶过程各个阶段各种参数(包括血浆因素和细胞因素)累积效应的相关信息，将血液凝固的整个过程以从连续图像的形式进行可视化和评估，以便辅助临床诊疗，因此TEG正在逐渐被广泛应用于临床检测[8]。TEG作为常规凝血试验的辅助手段，在创伤和外科治疗领域得到了越来越多的应用，可用于诊断凝血系统缺陷、指导复苏和输血策略。除了在有低凝状态和出血倾向的患者中使用TEG外，研究表明TEG可以成功地用于高凝状态检测[12]。

有研究认为下肢静脉曲张患者存在纤溶酶原功能异常和凝血功能障碍[13]。其病理发展过程极为复杂，可能涉及炎症因子、组织型纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物抑制因子的功能异常[14]。凝血功能异常增加了静脉血管内皮细胞的损伤与血栓形成的潜力，因此，了解静脉曲张患者的凝血状态是早期发现血栓并进行治疗的关键。本研究将下肢静脉曲张患者与非下肢静脉曲张患者血清中凝血指标进行了比较，发现静脉曲张组患者凝血指标的PT水平低于非静脉曲张组，这提示下肢静脉曲张患者的凝血因子活性相对较强；FIB水平明显低于非静脉曲张组，提示在静脉曲张患者血清中，FIB存在过度消耗的问题；FDP和DD水平明显低于非静脉曲张患者，则提示静脉曲张组纤溶活性较非静脉曲张组减弱；由此推测静脉曲张患者处于相对高凝和纤溶减弱的状态，与既往研究结果一致[15]。同时，本研究发现静脉曲张组血清中P-LCR低于非静脉曲张组。P-LCR反映了大血小板在血液所含血小板数量中的占比。有研究认为，在血栓形成初期，大体积血小板在极短的时间内内即可迁移到破损的血管壁附近，并聚集成团，在此过程中被消耗，因此外周血中正常循环型血小板居多，从而导致P-LCR降低[16]，因此推测P-LCR降低从另一角度说明静脉曲张患者具有血栓形成倾向。本研究证实了下肢静脉曲张患者血液的确处于高凝和纤溶减弱的状态，血栓风险很高，这与患者血流动力学减弱，毛细血管扩张，血管内皮缺氧继而破坏血管壁，从而加速大血小板凝聚而形成血栓有很大的关系[17]。

本研究结果还显示，与非静脉曲张组比较，静脉曲张组患者的PLT水平升高，PDW，PCT，MPV，P-LCR水平降低。鉴于PDW体现血小板分布的离散程度，MPV代表了血小板平均体积，P-LCR反映了大体积血小板所占比率[18]，本研究提示静脉血栓组中以小血小板为主，其形态学的异常提示该组的血小板可能伴随功能学的异常。张玥等[19]的研究表明，MPV、PDW、P-LCR与FIB、DD联合诊断DVT的特异度在88.1%～89.0%。血小板在止血和对各种损伤性免疫炎症反应中起着重要的作用。DJORDJEVIC等[20]的研究认为，在手术或者创伤条件下可促进血小板激活和代谢，生成大量新生血小板，从而更多地参与凝血过程，由于新生血小板体积较大可引起P-LCR升高。梁媛等[21]的研究进一步认为新生血小板释放的β-血栓蛋白与5-羟色胺等多种生物活性物质进一步增强了血小板的黏附性和聚集性，促进血栓形成。但本研究中静脉曲张患者外周血中MPV、P-LCR降低，且PDW减小，提示患者血小板分布差异倾向于集中在小血小板区域。该结论与上述手术或者创伤患者有所不同，可能与相关参数的检测时间点的选择相关。本研究对象为静脉血栓患者，在发生DVT的过程中，已经造成血小板的部分消耗，而新生的大血小板由于促凝功能更高，可能消耗量更大，导致剩余的血小板体积偏小。

静脉曲张患者以静脉扩张和瓣膜功能不全为典型特征，静脉高压和血流动缓慢状态可引起内皮细胞缺氧，激活白细胞释放，可破坏内皮细胞和血管壁的毒性物质，导致血管壁损伤；血流动力学的改变也进一步使得纤溶酶原功能发生异常，影响了患者凝血功能[22-23]。TEG中的R值反映了凝血因子的活动性；K值和α角反映患者体内FIB功能状态；MA反映了血小板与纤维蛋白的功能与数量，CI值反映了标本的凝血状态[24-25]。在本研究中，静脉曲张患者与非静脉曲张患者的R值存在差异(前者明显低于后者)，这表明静脉曲张患者的凝血因子激活时间更短，数量增加或活性更强。这与本研究中凝血指标的结果具有一致性。而其他4个指标α角、K、MA、CI均不存在差异。且血栓形成亚组、严重程度亚组之间TEG的5个指标均无明显差异。提示血栓形成组与非血栓形成组的血小板功能可能无明显差异。

本研究发现TEG指标与凝血指标、PLT参数三者间仅具有部分低到中等程度的相关性。有研究显示，在肝癌、乳腺癌、胰腺癌等不同种类的恶性肿瘤患者中TEG部分参数与凝血指标、PLT呈低到中等程度的相关性[26]，与本研究一致。在本研究中，静脉曲张组、血栓形成组、重度组α角与MPV均呈正相关，r分别为0.393、0.888、0.351；MA与MPV均呈正相关，r分别为0.235、0.576、0.328。说明α角、MA值可在一定程度上反映血小板的功能状态。其相关性在重度组较弱，可能由于重度组分级标准与患者临床体征及感染性指标相关，自身凝血状态仅为分级标准之一。血栓形成组中的相关性较强，这与该组患者的高凝状态相一致，说明α角和MA值可作为静脉曲张患者高凝状态的敏感指标。本研究未发现静脉曲张患者R与PT的相关性，提示R对于外源性凝血因子的功能状况的反映弱于内源性凝血因子的功能状况，也提示了TEG不能完全替代常规的凝血检查，在判断患者的血液状态上可互为补充。危重患者可能出现凝血状态紊乱，常规凝血检测较为局限，TEG检测的优势在于可对标本的整个凝血过程进行直观、全面的掌控，已被用于预测血栓风险[27]。郭淑芸等[28]在DVT患者入院时使用Caprini血栓风险评估模型区分出低危、中危、高危3个血栓危险等级的患者，对于低危患者采用抬高患者、下肢间歇加压等基础物理预防措施，而对于高危患者则采用TEG监测，给以药物干预，对于R反映的高凝状态给以低分子肝素皮下注射，对于MA反映的血小板升高则给以相应抗血小板药物；而对于低凝状态或血小板数量较低时，出血风险大，则应减少抗凝药物用量，动态监测TEG的变化，直至患者凝血功能正常。因此TEG检测可能更适于动态观察研究对象的血液状态，对患者的凝血情况和血栓形成风险可以起到一定的提示作用。

综上所述，与非静脉曲张组比较，静脉曲张组凝血状态处于高凝状态，TEG指标的R降低。但TEG指标在血栓形成组和非血栓形成组，以及不同严重程度的亚组间并未观察到差异性。TEG参数与凝血指标、血小板指标在静脉曲张患者中仅具有中等程度的相关性，临床仍需要综合分析3种不同检测项目，从而对患者的凝血状态进行全面评估和制订针对性的诊疗方案。