FABP4、GLP-1、和肽素在肥胖型多囊卵巢综合征中的表达及与胰岛素抵抗的相关性研究*

程 娜，郭 晶，李奇迅，安 娜

北京市门头沟区医院：1.内分泌科；2.妇产科，北京 102300；3.北京京煤集团总医院内分泌科，北京 102399

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的生殖内分泌代谢疾病，以多毛、无排卵和多囊卵巢为特征，伴糖脂代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗[1]，随着病情进展PCOS患者可出现心脑血管疾病和代谢后遗症(包括糖尿病和代谢综合征)，以及子宫内膜癌等远期并发症[2]。PCOS患者均存在不同程度的胰岛素抵抗，其胰岛素敏感性较健康者降低约27%，合并肥胖的PCOS患者胰岛素敏感性较体质量正常PCOS患者降低约8%[3]，胰岛素抵抗介导的高胰岛素血症可影响性激素水平，引起卵泡生长受限、子宫内膜容受性改变，增加流产、不孕和妊娠并发症的风险[4]。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4(FABP4)在脂肪细胞和巨噬细胞中表达，具有调节炎症和代谢反应的作用，与新型肥胖2型糖尿病患者胰岛素抵抗有关[5]。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠道细胞分泌的肠促胰岛素，可在餐后以葡萄糖依赖性方式促使胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌，控制血糖水平，GLP-1分泌不足与2型糖尿病患者胰岛素抵抗有关[6]。和肽素是体液稳态的主要调节激素，具有促进水钠重吸收，维持血浆渗透压和血管稳态作用，现有研究发现和肽素与妊娠期糖尿病胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗密切相关[7]。FABP4、GLP-1、和肽素在PCOS中的报道尚不多见，其与PCOS胰岛素抵抗的关系尚不清楚，鉴于此，本研究拟检测PCOS患者血清FABP4、GLP-1、和肽素水平，分析上述指标与胰岛素抵抗的关系，结果如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经门头沟区医院医学伦理委员会批准，选择2018年6月至2021年3月该院收治的123例PCOS患者为研究对象，纳入标准：(1)符合2018版《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》相关标准[8]；(2)年龄18周岁以上。排除标准：(1)库欣综合征、肾上腺皮质增生、药物性高雄激素血症；(2)功能性下丘脑性闭经；(3)甲状腺疾病、早发型卵巢功能不全、恶性肿瘤、免疫疾病和感染性疾病。根据《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016年版)》[9]中的肥胖标准将PCOS患者分为超重和肥胖组[体质量指数(BMI)≥24.0 kg/m2]71例和正常体质量组(BMI在18.5～<24.0 kg/m2)52例。另选择同期63例于该院妇科门诊体检的健康女性为对照组，排除PCOS患者，近3个月内服用雌激素类药物者，患有糖尿病、代谢综合征、免疫疾病和急慢性感染者。3组一般资料见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2方法 所有受试者于月经周期第3～5天采集空腹静脉血3 mL，室温下静置30～60 min，待血液凝固后以4 ℃、3 000 r/min离心10 min(离心半径10 cm)，保存上清液于-80 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附试验检测血清FABP4、GLP-1、和肽素水平，仪器为Varioskan LUX多功能酶标仪，购自美国赛默飞公司，试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司(批号180626、190532、181173)。采用德国西门子ADVIA全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂测定促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、睾酮(T)水平。采用迈瑞BS-280全自动生化分析仪(南京贝登医疗股份有限公司)及其配套试剂检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。采用直接法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 hBG)水平。采用放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)水平，采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

2 结 果

2.13组血清FABP4、GLP-1、和肽素水平比较 与正常体质量组和对照组比较，超重和肥胖组血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低(P<0.05)。与对照组比较，正常体质量组血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清FABP4、GLP-1、和肽素水平比较

2.23组糖脂代谢、性激素及HOMA-IR比较 与对照组比较，超重和肥胖组、正常体质量组血清T、LH、TC、LDL-C、FPG、2 hBG、FINS水平及HOMA-IR升高(P<0.05)，但FSH、HDL-C、TG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与正常体质量组比较，超重和肥胖组血清T、TC、LDL-C、FPG、2 hBG 、FINS水平及HOMA-IR升高(P<0.05)，但LH、FSH、HDL-C、TG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组糖脂代谢、性激素及HOMA-IR比较

分组nLDL-C(mmol/L)FPG(mmol/L)2 hBG(mmol/L)FINS(U/mL)HOMA-IR超重和肥胖组713.53±1.21ab7.25±1.57ab12.03±3.65ab9.95±2.69ab3.26±0.85ab正常体质量组522.79±0.31a5.99±0.42a10.24±2.15a7.84±1.19a2.82±0.31a对照组631.91±0.254.31±0.397.15±1.055.12±1.432.01±0.29F5.1957.8499.0088.4316.194P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3FABP4、GLP-1、和肽素与糖脂代谢及HOMA-IR的相关性 FABP4水平与BMI、TC、PFG、FINS、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)，和肽素水平与FPG、FINS、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)，GLP-1水平与BMI、TC、PFG、FINS、HOMA-IR呈负相关(P<0.05)，其他变量之间无明显相关性(P>0.05)，见表4。

表4 FABP4、GLP-1、和肽素与糖脂代谢及HOMA-IR的相关性

续表4 FABP4、GLP-1、和肽素与糖脂代谢及HOMA-IR的相关性

2.4影响肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗的多因素线性回归分析 以HOMA-IR为因变量，年龄、病程、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、T、LH、FSH、FPG、2 hBG、FINS、FABP4、GLP-1、和肽素为自变量，逐步法排除无关变量，结果发现BMI、TC、FPG、FABP4、GLP-1、和肽素水平是肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗的影响因素(P<0.05)，见表5。

表5 影响肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗的多因素线性回归分析

3 讨 论

胰岛素抵抗是PCOS发病的核心机制之一，与PCOS排卵功能障碍有关，胰岛素抵抗继发高胰岛素血症，可直接刺激卵巢激素分泌增加或影响下丘脑-垂体-性腺轴增加促性腺激素的释放，从而引起卵巢功能障碍，抑制排卵，并通过抑制卵巢胰岛素样生长因子结合蛋白1α合成，上调胰岛素样生长因子水平，从而刺激雄激素生成，导致高雄激素血症[10-11]。肥胖是引起胰岛素抵抗的主要原因之一，肥胖患者脂肪组织产生的炎症因子和脂肪细胞因子分泌紊乱，释放大量活性氧激活炎症信号通路，诱导慢性低度炎症状态，干扰胰岛素信号转导，诱发胰岛素抵抗。同时胰岛素抵抗进一步影响糖脂代谢，加重肥胖，两者形成恶性循环，诱发和加剧PCOS进展[12]。

FABP4是一种细胞内重要的脂肪酸载体蛋白，在脂质组织中高度表达，参与脂肪酸吸收、转运和代谢，FABP4在巨噬细胞、单核细胞来源的树突状细胞中也有表达，与炎症反应也存在密切关系[13]。FABP4还可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ，降低脂肪细胞对胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗[14]。现有研究显示，FABP4水平与妊娠期糖尿病和药物导致的胰岛素抵抗有关[15-16]。本研究发现FABP4水平与肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗也存在密切关系，超重和肥胖组血清FABP4水平高于正常体质量组和对照组，FABP4水平与BMI、TC、PFG、FINS和HOMA-IR均呈正相关，提示FABP4水平可能与PCOS肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗有关。阴红等[17]报道也显示FABP4水平升高与PCOS患者糖脂代谢紊乱有关。分析FABP4参与肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗的机制为FABP4通过脂质代谢途径调控胰岛素抵抗，FABP4水平升高抑制Akt磷酸化，降低肌肉和组织中葡萄糖氧化水平，抑制葡萄糖向脂质转化，进而导致肥胖型PCOS患者发生胰岛素抵抗[18]。动物研究结果显示，抑制FABP4后小鼠发生肥胖、高血糖和高胰岛素血症的概率降低，脂质代谢改善，胰岛素抵抗缓解[18]。

GLP-1是一种肠源性肠降血糖素激素，属于胰腺β细胞上的受体天然激动剂，以葡萄糖依赖性方式增加胰岛β细胞质量和刺激胰岛素释放，并抑制胰高血糖素分泌，发挥稳定血糖作用，还可抑制胃排空，从而降低食欲和减少食物摄入[19]。现有研究显示，妊娠期糖尿病患者血清GLP-1水平降低，GLP-1缺乏与不良妊娠结局发生有关[20]。GLP-1受体激动剂可有效改善糖尿病患者胰岛功能[21]，增强胰岛素敏感性，抑制胰岛素抵抗[22]。本研究发现GLP-1水平与PCOS患者胰岛素抵抗有关，岳峰等[23]报道也指出PCOS患者存在GLP-1分泌缺陷，GLP-1不足与胰岛素抵抗及糖代谢紊乱的发生相关。分析原因为GLP-1能增强葡萄糖诱导的胰腺胰岛素释放，增加骨骼肌对胰岛素的敏感性，抑制肝脏葡萄糖释放和胰岛素抵抗[24]，GLP-1分泌不足将引起胰岛素分泌减少，靶器官对胰岛素敏感性降低，导致胰岛素抵抗。

和肽素是精氨酸加压素前体肽的C端片段，是精氨酸加压素的替代指标，精氨酸加压素在渗透性(血浆渗透压升高)或非渗透性(血容量不足)刺激下从垂体后叶分泌，通过肾脏中V2受体结合促进水钠重吸收，降低渗透压，维持血管收缩和舒张正常[25]。和肽素水平升高与FPG水平升高和糖尿病患病风险增加有关[26]。肥胖男性血浆和肽素水平升高，且和肽素水平与葡萄糖代谢异常和胰岛素抵抗有关[27]。本研究发现肥胖型PCOS患者血清和肽素水平高于正常体质量组和对照组，和肽素水平与FPG、FINS和HOMA-IR呈正相关，说明和肽素参与肥胖型PCOS患者糖代谢紊乱和胰岛素抵抗过程。JANSEN等[28]发现血浆渗透压急性升高可刺激口服葡萄糖耐量试验期间的高血糖反应，导致胰高血糖素水平升高，和肽素水平升高与2型糖尿病风险增加有关。分析和肽素参与PCOS胰岛素抵抗的机制为精氨酸加压素可调节11β-羟基类固醇脱氢酶2型表达[29]，卵巢颗粒细胞11β-HSD1水平降低可升高皮质醇水平，诱导子宫内膜上皮细胞中抑癌基因PTEN的表达，抑制胰岛素信号通路，从而促进子宫内膜胰岛素抵抗[30]。

综上所述，肥胖型PCOS患者血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低，FABP4、和肽素和GLP-1水平与胰岛素抵抗有关。FABP4、和肽素、GLP-1有望成为肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗评估的潜在生物学指标及治疗靶点。