序贯法测定阿芬太尼复合丙泊酚时抑制双腔支气管插管反应的半数有效剂量

陈南瑾 梁文华 应婷婷 陈玲阳 蒋永泼

浙江省台州医院1麻醉科，2重症医学科（浙江台州 317000）

胸科手术术中通常使用双腔支气管插管进行单肺通气和隔离，双腔气管导管比单腔气管导管粗且长，插管位置深，通常会引起较为严重的心血管系统反应，在麻醉诱导时，需要镇痛强效的阿片类抑制气管插管反应[1]。因此，如何抑制双腔支气管插管的心血管反应，是麻醉诱导的关键。阿芬太尼作为一类新型μ-受体激动剂阿片药物，具有起效快、恢复快，安全性高，镇痛效果好等特点［2-3］。目前阿芬太尼临床上应用于剖宫产全麻诱导及胆囊切除术中镇痛的维持，可以很好的抑制气管插管时的心血管的应激反应和维持有效的镇痛效果[4-5]。本研究旨在探讨复合丙泊酚时阿芬太尼抑制双腔支气管插管反应的半数有效剂量（ED50）及其95%可信区间，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究是前瞻性观察性研究，经过浙江省台州医院伦理委员会同意（伦理号：K20200781），同时本项目注册中国临床试验中心（注册号：ChiCTR2000035870）。本研究纳入标准：选择我院2020年8-12月，行双腔管插管的患者，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄18 ～65岁。排除标准：（1）患者存在困难插管史，或本研究中，一次插管失败者；（2）术前有阿片类药物或其他镇静药物滥用史者；（3）有肝肾或血液系统疾病者；（4）返流误吸高风险患者；（5）BMI ＞30 kg∕m2或者＜18 kg∕m2；（6）术前合并严重心肺系统疾病者。

共有38 位患者纳入研究，其中男19 例，平均年龄（55 ± 8）岁；女19 例，平均年龄（54 ± 7）岁。两组患者在体质量指数、ASA 分级、Mallampati 分级、饮酒史等比较，差异无统计学意义（P ＞0.05，见表1）。

表1 两组患者基本情况Tab.1 Baseline characteristics between the two groups ±s

表1 两组患者基本情况Tab.1 Baseline characteristics between the two groups ±s

组别男性组女性组P 值n 19 19年龄55±8 54±7 0.743体质量指数24±3 25±3 0.224 ASA 1.5±0.5 1.6±0.5 0.524饮酒史（是∕否）3∕19 5∕19 0.693 Mallampati分级2.0±0.3 1.9±0.3 0.324

1.2 麻醉诱导及管理 患者入室后监测ECG、SPO2，开放静脉通路，静脉输注乳酸钠林格氏液5 mL∕kg，面罩吸氧。行桡动脉穿刺置管监测有创动脉血压，桡动脉穿刺置管后稳定5 min，记录MAP和HR 做为基础值（T0）。全身麻醉诱导方案如下：静脉注射相应剂量的阿芬太尼（湖北宜昌人福药业股份有限公司），随后静脉注射丙泊酚（2 mg∕kg，阿斯利康，英国），注射时间超过30 s，患者意识消失（睫毛反射消失、呼之不应、轻拍肩膀无反应）后，静脉注射罗库溴铵（0.6 mg∕kg，NV Organon，荷兰）。给予肌松药后90 s 时，由经验丰富的主治麻醉医师使用统一的TD-C-IV 视频喉镜（中国仙居）行双腔支气管插管，女性患者和男性患者分别使用35Fr 和37Fr 左侧双腔支气管导管（Covidien 公司，美国）。经双肺听诊和纤维支气管镜定位后，行机械通气，氧流量2.0 L∕min，潮气量6 ～8 mL∕kg，通气频率12 次∕min，维持PETCO235 ～40 mmHg。由另一位不知道阿芬太尼剂量的麻醉医师在插管后即刻（T1）、1 min（T2）和3 min（T3）记录血压和心率。试验结束后静脉持续输注瑞芬太尼、丙泊酚以及吸入2%七氟醚维持麻醉。

1.3 气管插管反应的标准 气管插管后即刻1、3 min 的MAP 或HR 升高超过基础值的20%，定义为阳性反应否则，反应被定义为阴性反应或无插管反应。诱导期间血压低于60 mmHg 或心率低于45 次∕min 的患者被排除在本研究之外。当HR＜45次∕min时，注射0.5 mg 阿托品。若MBP≤60 mmHg超过30 s，则注射麻黄碱6 mg。插管后高血压或心动过速用艾司洛尔或丙泊酚治疗（高血压或心动过速：HR 和MBP ＞基线值的20%）。

1.4 序贯法 试验遵循改良的Dixon 序贯法［6］纳入患者，若上一例患者插管出现阳性反应，下一位患者阿芬太尼诱导剂量增加（5 μg∕kg），反之，则阿芬太尼诱导剂量减少（5 μg∕kg）。根据预实验数据，阿芬太尼的初始剂量男性75 μg∕kg，女性65 μg∕kg。当阳性患者转为阴性反应时为1 个拐点，直至出现7 个转折点终止试验。药液由一名不知试验方案的医师配制，气管插管由另一名对药液剂量不知情的麻醉医师进行，试验遵循双盲原则。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0 和GraphPad Prism 8 统计作图分析。数据计量资料采用均数±标准差表示，正态分布的采用t检验，非正态布采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用卡方检验；ED50通过Probit回归分析计算[6-7]，使用t检验来比较组间的ED50值，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 序贯试验结果 按照改良的Dixon 序贯法纳入患者，采用不同的阿芬太尼剂量，观察患者的气管插管反应，完成7 个拐点后停止纳入，每位患者阿芬太尼剂量及气管插管反应情况，见图1。

图1 阿芬太尼抑制双腔气管插管反应序贯情况Fig.1 The dose of alfentanil in all consecutive patients for double-lumen endotracheal intubation

2.2 半数有效剂量测定 两组患者插管反应具体判定情况，见表2。根据不同阿芬太尼剂量对应的气管插管阴性率的情况，采用Probit 回归分析计算得出复合丙泊酚2 mg∕kg 时, 男性组阿芬太尼抑制双腔支气管插管反应的ED50及其95%可信区间为77.9（95%CI：34.4 ～92.9）μg∕kg；女性组的ED50及其95%可信区间为66.7（95%CI：60.5 ～76.0）μg∕kg（图2）。两组比较发现男性组抑制双腔支气管插管反应的半数有效剂量大于女性组的剂量，差异有统计学意义（P＜0.001）。

表2 两组患者有效剂量情况Tab.2 The effective dose determination of the two groups

图2 阿芬太尼抑制双腔支气管插管反应的量效曲线图Fig.2 Dose-response curve of alfentanil for inhibition of double-lumen bronchial intubation

2.3 不良反应 所有患者未发生血压低于60 mmHg或心率低于45 次∕min，且均一次插管成功，无明显不良反应发生。

3 讨论

阿芬太尼是美国FDA 批准可作为接受全身麻醉和监测麻醉的成人和儿童的快速起效的镇痛药物［8］。既往研究中阿芬太尼抑制单腔气管导管插管反应的适宜剂量是56 μg∕kg［9］，本研究利用了阿芬太尼的起效特征，即作用血浆药物浓度在注射后约60 s 达到峰值[10]，设计了本研究方案，测定男性和女性阿芬太尼抑制双腔支气管插管反应的ED50。男性气管直径较女性更粗[11]，因此本研究男性和女性分别选用35Fr 和37Fr 左侧双腔支气管导管。阿芬太尼临床应用双腔气管插管是比单腔气管插管是需要更大剂量，原因可能是双腔支气管导管管径粗、插管位置深（管端达左或右主支气管），气管插管时血中儿茶酚胺释放更多、血流动力学波动更剧烈［12］。

本研究发现阿芬太尼抑制双腔支气管插管反应的ED50存在性别差异。结果与之前的一些研究男性比女性需要更多的芬太尼和羟考酮用于镇痛和麻醉结果类似［13-14］。 这种差异可能是由于男性对阿片类药物的敏感性不如女性（男性需要更高的剂量来缓解类似的疼痛）［15］。麻醉药物的药代动力学和药效学可能受性别、体质量和年龄等多种因素的影响［15-16］。阿芬太尼的中心分布体积随着体质量的增加而减少，按体质量标准化后，女性的中心分布体积比男性的中心分布体积增加。由于男女体脂、肌肉和水分含量不同，性别不同及对很多药物的需求及敏感度不同［17-18］。因此，临床应用阿芬太尼麻醉诱导时，需要结合患者的性别。

本研究采用Dixon 序贯法是研究药物量效关系的经典方法，其优点是能在有限的样本量中充分利用数据提供的信息,快速准确的得出结果，可减少样本量，提高效率。本研究发现复合丙泊酚2 mg∕kg 时，阿芬太尼抑制双腔支气管插管反应的ED50存在性别差异。因此临床麻醉诱导时，需要注意性别差异。