76例巨大侵袭性垂体腺瘤患者预后不良的影响因素分析

覃 凡

（绵阳市中心医院，四川 绵阳 621000）

垂体腺瘤是指起源于垂体前叶腺垂体细胞的良性肿瘤。巨大侵袭性垂体腺瘤的直径超过40 mm，其侵袭性较高，且存在不规则分叶状延伸，导致通过手术难以将肿瘤全部切除，患者术后病情的复发率较高[1]。近年来随着内镜技术的发展，经鼻蝶窦手术进一步优化，术野拓宽、盲区降低，且器械移动的灵活性提高，使得巨大侵袭性垂体腺瘤的完整切除率提高，有利于改善患者的预后。考虑到以往诸多研究多是基于经蝶窦手术探究侵袭性垂体腺瘤的手术切除效果及患者预后不良的影响因素，有一定的局限性，且结论尚存在一定差异。为对巨大侵袭性垂体腺瘤患者的预后评估进行科学、有效的指导，本文对此病患者预后不良的影响因素展开研究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对2016 年4 月至2019 年4 月我院神经外科收治的76 例巨大侵袭性垂体腺瘤患者的临床资料进行回顾性分析。其纳入标准是：病情符合《中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识（2019）》中关于垂体腺瘤的诊断标准[2]；经MRI 等影像学检查显示肿瘤直径≥40 mm，且于围手术期发现肿瘤呈侵袭性生长；垂体瘤Knosp 分级为Ⅲ～Ⅴ级；具有进行神经内镜下经蝶窦手术或开颅手术的指征；自愿参与本研究，并签署了知情同意书。其排除标准是：存在重度凝血功能障碍；合并有其他恶性肿瘤；临床资料不全；术后未接受垂体功能检查或影像学检查。本研究已通过我院医学伦理委员会的审核及批准。

1.2 分组标准

根据76 例患者术后随访及复查的结果对其进行分组，若其术后视力异常、动眼神经麻痹、头痛等症状再次出现或加重，血浆激素水平异常升高及经垂体MRI 检查提示肿瘤重新出现或残留肿瘤体积增大，则判定其术后病情复发，将其归于预后不良组，反之则将患者归于预后良好组。

1.3 方法

收集两组患者的临床资料、肿瘤病理及影像学特征、手术相关指标及术后情况。其中，临床资料包括患者的性别、年龄等；肿瘤病理及影像学特征包括肿瘤类型〔无功能腺瘤、催乳素（PRL）腺瘤、生长激素（GH）腺瘤、促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤、促甲状腺激素（TSH）腺瘤、混合腺瘤〕、肿瘤大小、肿瘤质地〔较韧（术前经MRI 检查显示T2W1瘤体/ 白质信号强度的比值≤2.0，术中用吸引器及刮匙均难以吸除/ 刮除肿瘤，用取瘤镊取瘤时有牵拉感，需采用双极电凝进行锐性分割）、较软（术前经MRI 检查显示T2W1瘤体/ 白质信号强度的比值＞2.0，术中用吸引器可较好吸除肿瘤，且用刮匙亦可较好将其刮除）〕、垂体瘤Knosp 分级、肿瘤侵袭程度（海绵窦侵入、鞍上突入、颈内动脉包绕）、有无Ki-67 表达（经免疫组化法测定，临界值为3%）、病理核分裂象（按有、无划分）；手术相关指标包括手术方式（神经内镜下经鼻蝶窦手术或开颅手术）、手术切除程度〔术前经MRI 检查测算矢状面水平长度a、垂直长度b 及前后最大长度c，参照公式[3]Volume（体积）=4/3π×a×b×c/2 计算肿瘤体积，并于术后3 个月复查垂体MRI，若无肿瘤残留，计全部切除，若肿瘤残留＜10%Volume，计次全切除，若肿瘤残留10% ～40%Volume，计部分切除〕 ；术后情况包括有无术后辅助治疗（主要采用伽马刀、溴隐亭等治疗）、术后发生并发症（主要为脑脊液漏、尿崩、血肿、中枢神经系统感染等）的情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 22.0 软件处理本研究中的数据，计数资料用% 表示，用χ² 检验；符合正态分布的计量资料（本研究中所用计量资料均符合正态分布）用均数± 标准差（±s）表示，用t检验；对相关影响因素进行单因素分析，对其中有统计学意义的指标进行多因素logistic 回归分析，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后随访结果

术后对76 例患者均进行实时随访，随访的时间为9 ～62 个月，中位时间为28 个月。术后随访期间经症状观察、血浆激素检测及垂体MRI 检查肿瘤残留的情况，发现其中有24 例患者病情复发，其预后不良的发生率为31.58%。76 例患者术后的平均无复发生存时间为（36.92±5.12）个月，其中术后出现并发症的患者有15 例（脑脊液漏患者7 例、尿崩患者3 例、血肿患者4 例、中枢神经系统感染患者1 例）。脑脊液漏患者行腰大池引流术后恢复良好，尿崩患者经对症处理后好转，血肿患者经保守治疗后恢复良好，中枢神经系统感染患者经抗感染治疗并辅以对症支持治疗后好转。

2.2 两组患者临床资料、肿瘤病理及影像学特征、手术相关指标及术后情况的单因素分析

两组患者的性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤大小、术式、术后并发症的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者的肿瘤质地、垂体瘤Knosp 分级、肿瘤侵袭情况、Ki-67 表达、病理核分裂象、手术切除程度及术后辅助治疗相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者临床资料、肿瘤病理及影像学特征、手术相关指标及术后情况的单因素分析

2.3 巨大侵袭性垂体腺瘤患者预后不良影响因素的多因素Logistic 回归分析

以巨大侵袭性垂体腺瘤患者预后不良为因变量，纳入单因素分析中有统计学意义的项作自变量（包括肿瘤质地、垂体瘤Knosp 分级、肿瘤海绵窦侵入、肿瘤鞍上突入、肿瘤颈内动脉包绕、Ki-67 表达、病理核分裂象、手术切除程度、术后辅助治疗），对变量进行赋值后纳入多因素Logistic 回归分析模型中进行分析，结果显示，肿瘤颈内动脉包绕、有Ki-67 表达、有病理核分裂象、手术切除程度为部分切除及术后无辅助治疗是导致巨大侵袭性垂体腺瘤患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。变量赋值见表2、多因素Logistic 回归分析见表3。

表2 变量赋值表

表3 多因素Logistic 回归分析

3 讨论

通常情况下，占颅内肿瘤10% ～15% 的鞍区常见的垂体腺瘤为良性肿瘤，但仍有近25% ～55% 的 垂 体 腺 瘤 具 有 侵 袭 性[4]。2017 版世界卫生组织（WHO）垂体腺瘤分类指出，侵袭性垂体腺瘤是患者预后重要的影响因素，此类肿瘤可突破包膜生长，并对邻近的海绵窦、周围神经及血管造成侵犯[5]。垂体腺瘤的瘤体越大其侵袭性越强。及时发现巨大侵袭性垂体腺瘤患者预后不良的影响因素有助于临床医师及时采取相应的措施，进而可改善患者的预后。本研究的结果显示，性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤大小、术式、术后并发症与巨大侵袭性垂体腺瘤患者的预后无显著关系。Hara[6]经多元统计分析表明，垂体腺瘤患者的年龄、性别、肿瘤大小及浸润程度与其预后不良无关。本文亦证实上述观点。本研究经单因素及多因素分析发现，导致巨大侵袭性垂体腺瘤患者预后不良的独立危险因素有肿瘤颈内动脉包绕、有Ki-67 表达、有病理核分裂象、手术切除程度为部分切除及术后无辅助治疗。现逐一进行分析：1）颈内动脉包绕。海绵窦侵袭是巨大侵袭性垂体腺瘤患者最为严重的影像特征，其垂体瘤Knosp 分级多为Ⅳ～Ⅴ级。因颈内动脉解剖结构复杂，海绵窦内侧壁广泛分布有神经、血管等，因而手术过程中显露、切除肿瘤困难，导致手术效果不佳，进而可影响患者的预后。2）有Ki-67 表达及病理核分裂象。位于第10 号染色体上的Ki-67 于细胞有丝分裂期表达活跃，除G0期无表达外，于G1期、S 期、G2期、M 期均有表达，且与脑干胶质瘤等恶性肿瘤患者的预后呈显著相关。属于异型性表现的病理核分裂象常见于恶性肿瘤中，良性肿瘤中较为少见[7]，可用于对增殖性及侵袭性腺瘤进行识别，能较好地反映术后肿瘤复发的情况。3）手术切除程度为部分切除。周霞等[8]研究显示，随着垂体瘤Knosp 分级的提高，垂体腺瘤患者肿瘤的全切除率由90.91% 下降至0%。本研究中预后不良组患者肿瘤的全切除率为0%，次全切除率为29.17%，部分切除率为70.83%。这与上述研究结果相一致。术后肿瘤残留及复发是导致患者预后不良的重要因素，本研究经多因素分析亦证实手术切除程度在各影响因素中居于首位，OR值达4.943。因而，手术过程中使术区充分显露，有效识别并彻底清除肿瘤组织有助于改善患者的预后[9]。4）术后无辅助治疗。因侵袭性垂体腺瘤于蝶鞍内外生长不规则，手术无法完全切除病灶，术后多有肿瘤组织残留，故于术后进行辅助治疗十分必要。术后进行辅助治疗可有效杀伤残留的肿瘤组织，控制肿瘤体积的增长，稳定患者体内激素的水平，进而可降低其病情的复发率[10]。而术后不对患者进行辅助治疗则可能导致其病情复发，影响其预后。但本文属于回顾性研究，且纳入对象为无功能性垂体肿瘤患者及功能性垂体肿瘤患者，两种垂体肿瘤的病理特征有一定差异，故研究结果的准确性可能存在一定不足。

综上所述，肿瘤颈内动脉包绕、有Ki-67 表达及病理核分裂象等病理及影像学特征可造成巨大侵袭性垂体腺瘤患者预后不良，且个体化采取开颅手术或神经内镜下经蝶窦手术后，手术切除程度为部分切除及术后无辅助治疗亦可对患者的预后产生影响。