临床试验违背方案伦理审查的案例分析与对策探讨*

罗 璇，张 勇，杨宏昕

(内蒙古自治区人民医院药学处，内蒙古 呼和浩特 010017，luoxuan777@163.com)

为促进我国药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高药品医疗器械科技创新支撑力，2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅和国家药监局印发《关于深化审查审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称“两办《意见》”)，其中首要涉及改革临床试验管理，从临床试验机构资格认定管理、提高伦理审查效率、优化临床试验审批程序等鼓励新药研发的同时也提出严肃查处数据造假行为的监管要求及措施。

临床试验依从性既是保障受试者权益与安全的前提，也是保证临床试验质量的关键。违背方案(protocol deviation，PD)是对伦理委员会批准试验方案的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者违背人体受试者保护规定和伦理审查委员会要求的情况[1]。即使申办者或临床试验发起者事先已经对临床试验方案制定了周密的设计，在研究实施各环节中不免会出现多形式违背方案的情况。违背方案审查是伦理委员会跟踪审查中的一项重要审查类别，重大的违背方案可能会危及受试者的权益与安全，甚至对临床试验数据结果也会造成显著影响，因此违背方案情况不应该只作为伦理委员会关注的事件，而是临床试验各方均应引起重视的环节。对研究团队所在临床试验中心年度发生的违背方案进行归纳分析，并通过典型案例进行分析讨论，为今后临床试验过程中减少、避免此类情况发生提供参考经验和借鉴。

1 临床试验违背方案情况统计

收集2020年1月至12月内蒙古自治区人民医院(以下简称“我院”)伦理委员会接收的56项临床试验递交的违背方案报告，共计184例次。依据《涉及人的生物医学研究伦理审查指南》[2]、《中医药研究伦理审查体系构建与认证》[3]等建议以及ICH-GCP E3[4]规定，研究者违背方案需要报告的情况包括：①重大的违背方案：研究纳入了不符合纳入标准或符合排除标准的受试者，符合中止试验规定而未让受试者退出研究，给予错误治疗或剂量，给予方案禁止的合并用药情况；②违反GCP原则，可能对受试者的权益或健康，以及研究的科学性造成显著影响的情况；③方案规定的其他需要报告的违背方案。

根据上述标准对184例次违背方案情况进行分类，重大的违背方案 29例次(16%)，违反GCP原则99例次(54%)，方案规定的其他需要报告的违背方案56例次(30%)，见表 1。

表1 违背方案报告类型统计结果

1.1 重大的违背方案

由上可见，在三大违背方案类型中，发生重大的违背方案29例次(16%)，其中19例次为研究者给予了错误治疗或剂量。例如，一项抗肿瘤药物III期临床试验方案规定如果受试者的中性粒细胞低于0.5×109/L，则受试者下一周期化疗药物紫杉醇及顺铂应减1剂量水平，但研究者对于此类情况在下一周期治疗时并未给受试者减量，尽管最终未对受试者的安全造成一定影响。另一项降糖混合制剂治疗2型糖尿病的III期临床试验方案规定研究者应在给药第一周后每周对受试者进行剂量调整，但研究者未按照方案要求每周对受试者进行剂量调整。

重大违背方案中有6例次为纳入不符合入排标准的受试者，均为受试者检查结果存在异常，但研究者评估判断后，考虑不影响受试者安全可以参加临床试验。如一项抗肿瘤药物III期临床试验，某位受试者心电图QTc为506ms，符合方案排除标准QTc≥450ms，但研究者获知后请心血管内科医生会诊评估，研究者判断该受试者因植入心脏起搏器导致该情况发生，实际不影响受试者安全，因此考虑该受试者可以继续参加研究。后申办者监察时发现，被判为重大违背。

4例存在给予方案禁止的合并用药，其中3例受试者因病情严重，研究者考虑必须使用方案禁止的合并用药治疗，以避免受试者病情进一步加重。另外1例受试者因感冒自行购买并服用抗感冒药(含有方案规定的禁用成分)。

1例存在研究者开错处方情况，即研究者本应为07号受试者开具碳酸钙D3咀嚼片，但误对08号受试者开具处方，药品管理员发药时及时发现错误处方，未出现给药差错事件。

1.2 违反GCP原则

99例次为违反GCP原则，其中36%为受试者漏服药或多服药的情况，例如心血管内科开展的某项降血脂药物的III期临床试验要求受试者每次服药4粒，一日2～3次。而很多受试者同时还伴有其他基础性疾病，每日服药种类较多，因此大多数受试者很难保证不漏服。2例受试者因多服1粒药物而导致依从性超过100%，但经研究者评估对受试者安全未产生影响。1例受试者因发生严重不良事件(SAE)停药导致服药依从性小于80%外，其他受试者服药依从性在80%～100%之间。

有37%为受试者访视超窗或实验室检查超窗。其中8例受试者丢药或拒绝归还试验药，4例为研究者没有及时上报SAE或年度/定期跟踪审查报告。

1.3 方案规定的其他需要报告的违背方案

56例次为方案规定的其他需要报告的违背方案，占比30%。因2020年我国受新冠肺炎疫情影响，多地交通管制不能正常流动，不能来院进行访视导致数据缺失或访视超窗的占73%。特别是呼吸与危重症医学科的受试者，不能来院进行肺功能检查及接受试验药物。

一项化痰药物III期临床试验有4例受试者使用完的研究药物安瓿瓶未退回申办者/CRO销毁，而在本中心销毁。

一项抗肿瘤药物III期临床试验的背景用药的储存温度应为室温(10～30℃)，但因药品管理员疏忽将某批次的药品共计150瓶放于2～8℃达4个月。发现后超温药品被隔离并寄回至申办方，该批次药品并未给受试者使用。

5例药品超温报告中有4例为恒温箱发生故障导致药品超温，所有药品经申办方核实反馈后决定能否继续使用。仅有1批试验用药品超过最低温下限14.1℃持续10小时，经申办方确认药品不可以继续使用，但超温期间并无受试者用药。

5位受试者血样因冰箱断电导致超温，另有3位受试者血样超温是因研究人员疏忽将温度计探针头置于冰袋。但均未影响检测结果。

2 违背方案审查具体案例分析

2.1 研究者未按研究方案要求定期对受试者进行剂量调整

一项在接受基础胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中评价某两种降糖药物的固定比例混合制剂与长效胰岛素有效性和安全性为期30周的III期临床试验，根据方案规定，研究者应在受试者随机入组后每周进行一次剂量调整，以达到空腹自测血糖(SMPG)4.4～5.6 mmol/L的血糖控制目标，同时要避免出现低血糖。因受到新冠肺炎疫情影响，临床试验监查员未能按照原计划进行现场监查，也未与研究者及时沟通进行远程评估。当其进行现场监查时其中4例受试者已经进入访视中后期，而在此期间研究者已经入满合同例数，因此后期入组的所有受试者不同程度上存在未按方案要求调整剂量的情况。针对以上重大违背方案情况，伦理委员会进行了两次会议审查，与研究者沟通讨论并提出整改建议。

分析违背方案原因：①研究方案设计合理性可能存在一定缺陷，过于密集的程序或操作可能影响研究者或受试者的依从性，从而出现违背方案发生。②关于剂量调整及详细算法在研究方案专门有一章节的详细说明，但研究者实际没有仔细阅读方案内容，仅参阅了项目组提供的方案流程图，单纯认为按照流程图标注的每两周一次访视时进行剂量调整即可，但实际上流程图仅标注了每两周进行一次访视，并未注明每周都需要调整剂量。③某些研究者考虑试验药物存在导致低血糖的风险，给药方面相对保守，因此没有每周进行剂量调量。④一些受试者依从性不佳，拒绝按照医嘱进行剂量调整。⑤临床监查员与研究者没有及时沟通和监查，未确保研究者按照方案执行。⑥临床研究协调员(CRC)在发现问题后没有及时与研究者沟通，未能提醒研究者避免进一步违背方案。⑦药物临床试验机构质控未发现存在重大违背方案情况，未能及时帮助研究者有效阻止问题发酵。

采取措施：①监查员到访研究中心后对研究者、CRC进行剂量调整原则的培训；②主要研究者组织研究团队人员进行问题剖析讨论，防止今后出现同样问题；③由于发现问题时受试者已基本完成研究，某些受试者已经不能再进行剂量调整，违背方案情况上报伦理委员会。

经伦理委员会会议审查讨论，同意研究继续进行，但要求研究者对违背方案情况进行整改，对本研究方案及研究流程重新进行人员培训，密切监测受试者情况及血糖变化。研究者整改后要向伦理委员会提交书面报告备案。经会议面对面沟通，伦理委员会提醒研究者加以重视，熟练掌握研究方案，不能仅简单地按照流程图操作。

2.2 试验用药品管理不符合相关要求

案例1：某注射用化痰药物III期临床试验受试者使用后的试验用药品的安瓿瓶未退回至申办者委托的CRO销毁，而提前在研究中心销毁，违背方案。研究者认为，根据我国《医疗废物管理条例》(国务院令第380号)[5-6]，注射用药品使用后的安瓿瓶/西林瓶属于医疗废物(类别：药物性废物)。管理条例明确规定，医疗卫生机构应当建立医疗废物的暂时贮存设施、设备，不得露天存放医疗废物；医疗废物暂时贮存的时间不得超过2天，并且禁止邮寄医疗废物。如果未在规定时限内处理医疗废物，很可能会造成环境污染，并且增加研究者或其他医务人员职业暴露的风险。

2020年7月1日我国正式实施的《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice,GCP)[7]中明确提到，申办者应制定试验用药品的供给和管理规程，包括试验用药品的接收、贮存、分发、使用及回收等。从受试者处回收以及研究人员未使用试验用药品应当返还申办者，或者经申办者授权后由临床试验机构进行销毁。关于试验用药品管理方面，我国2020版GCP与ICH-GCP观点保持一致。因此，申办者可以授权临床试验机构完成试验用药品销毁。值得注意的是，法规同时也要求申办者应当具有关于试验用药品的处理和储存的书面标准操作程序，研究者及临床试验机构在遵循这些要求的前提下可以进行相关处理。

案例2：因药品管理员疏忽，将本应存放在室温(10～30℃)的抗肿瘤药物注射剂放于2～8℃持续4个月导致150支药品不能使用。2020版GCP[7]要求，研究者和临床试验机构对申办者提供的试验用药品均有管理责任。所有参加临床试验的人员应充分了解试验方案及试验用药品，试验用药品在临床试验机构的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等管理应当遵守相应的规定并保存记录。申办者应当明确规定试验用药品的运输条件、贮存温度等。从本案例可以看出：①药品管理员负有直接责任，安置药品前未确认试验用药品的正确存放条件。②申办者应核实临床试验过程中试验用药品在有效期内、保存条件可接受、供应充足。该研究两个监查员在获知药品存放于2～8℃时均未核实存放条件是否正确。③申办者的质量管理体系不够完善，未建立药品温度监控系统，药品管理存在潜在风险。

3 讨论与对策

3.1 确保研究方案设计合理、可执行

研究方案是一项临床试验的核心，研究方案设计是关键。伦理委员会在审查时发现某些违背方案的背后反映的是方案设计合理性欠妥，可执行性差，某些干预和程序还可能增加受试者风险。例如上述降糖药物的案例，该研究为达到血糖控制目标同时又要避免不良反应发生，方案设计受试者入组后每周都要进行一次剂量调整。研究者没有积极进行剂量调整特别是增加剂量，受试者主动拒绝接受剂量调整，皆因为担心出现低血糖带来的危害性事件。但研究中期分析时获知低血糖风险并没有预期严重，相对较为安全。由此建议，对于风险较大的研究，申办者可设立数据监查委员会，定期评价研究进展情况以帮助申办者决定可否继续、调整或者停止研究。此外，申办者也应当考虑组长单位以外的参研中心伦理委员会对于方案设计不合理或可行性差而给予的意见与建议，及时调整或修正方案，确保研究顺畅进行。

3.2 加强研究团队人员培训

伦理审查和知情同意是保护受试者权益和安全的重要措施。研究者、申办者、临床试验机构及伦理委员会等均是保护受试者权益和安全的重要组织或个人，也是保证临床试验质量的关键。自2015年后，我国临床试验质量较前大幅提高。从我院2020年违背方案严重程度分类来看，重大违背方案占比同比往年大幅下降，研究者给予错误剂量的情况显著减少。由本文案例可以看出，一些研究者仍持常规诊疗思维实施临床试验，未形成良好的临床研究的思维意识，自行认为依据常规诊疗经验即可。临床试验方案是申办者经过周密设计后拟定的将受试者风险降低至最小的书面操作计划，由于临床试验药物或器械的前期研究样本量小，实际风险未知，因此开展临床试验时应严格依据方案进行并密切关注受试者安全性指标。研究者是临床试验核心的执行人，如果研究者不熟悉方案、对操作流程不清楚，很可能将受试者置于风险中，还可能会影响临床试验数据结果。由此可见，研究者前期培训不到位，未熟练掌握方案关键点及程序细节。因此，研究中心应不断增强研究者的临床研究意识，加强培训，建议从临床试验立项开始就应充分讨论方案可行性及程序上的问题，还应考虑伦理委员会提出的建议，在临床试验启动前申办者应协助研究团队及机构质控人员进行全员培训，各方人员熟练掌握方案流程和注意事项，如发现问题应及时反馈、解决。研究者从方案的源头把控，申办者监查员依据方案进行监查，保证数据真实与准确，机构质控人员从研究中心层面进一步保证临床试验质量及受试者安全。

此外，临床试验的主要研究者应考虑研究团队医生的精力和时间，对其工作量进行合理分配，多进行沟通交流和讨论，发现问题及时解决，不应包庇和隐瞒。研究团队应形成良好互助的氛围，其他人员发现问题应主动上报主要研究者，必要时可与临床试验机构及伦理委员会进行沟通交流，避免出现重大问题。对于申办者发出的文件，特别是给受试者的书面文件、安全性信息，研究者都应仔细阅读。特别是知情同意书、给受试者的指导卡片等书面文件，以及可疑且非预期的不良反应报告等，多数研究者只签字不阅读的情况广泛存在。当前，我国很多机构的研究者同一时段内一次承接十几项甚至几十项临床试验，实际上他们并没有足够的精力与时间去关注试验流程和关注受试者的情况，导致很多工作由CRC代为操作，有悖于GCP和伦理原则。在伦理审查过程中发现，不少临床试验方案或者知情同意书有明显错误，例如入排标准存在严重错误表述，而多中心临床试验的组长单位未发现问题就通过了伦理委员会同意。因此本文建议研究者承接临床试验应该秉持认真态度，需要花费一定时间仔细阅读方案、知情同意书以及研究者手册等涉及安全性信息的文件，如有问题应及时与申办者反馈沟通，不是一味地催促立项和通过伦理审查，真正做到将临床试验风险最小化。

3.3 加强机构质控人员培训

研究者与临床试验机构密不可分，当前，临床试验机构不再单纯指临床试验机构办公室，实际上是能为研究者提供相关支持及帮助的医疗机构各个部门的总和。临床试验机构应从源头把关，对研究者的精力、时间甚至是责任态度等方面进行考量。由于研究者日常有大量诊疗工作要处理，临床试验机构在承接临床试验时理应根据临床医生的时间与精力酌情考虑，甚至必要时限制其承接临床试验的数量，研究者有足够的时间、精力以及热诚才能保证受试者的权益和安全以及临床试验的质量。2020版GCP提出临床试验机构应当设立相应的内部管理部门，承担临床试验的管理工作。因此临床试验质量控制仍由临床试验机构办公室负责。从本文重大违背方案的案例可以看出，临床试验机构办的质控工作尚有不到位之处，虽然在研究开展过程中开展了质控工作，但质控人员并未发现研究者不依从方案的重大问题，原因可能是质控能力尚不足，质控频率低，对研究方案重点内容掌握不到位等。临床试验机构的质控人员对方案的熟悉程度理应不亚于研究者，只有熟知方案和流程，才能从第三方独立的角度帮助研究者及时发现问题、协助其解决问题。因此，临床试验机构应重视并加强质控人员的培训，增加多病种、多专业、多方面的业务学习培训。在临床试验开展过程中应开展多次质控工作，对于每次质控发现的问题进行汇总和分析，并在下一次质控时追踪落实问题的解决进度和情况，由此帮助研究者把控试验质量，避免和减少违背方案及其他问题的发生。

3.4 申办者基于风险进行质量管理，完善质量管理体系，保证监查质量

为保证受试者的权益和安全以及临床数据的真实、可靠，申办者应当建立临床试验的质量管理体系，涵盖临床试验的整个过程，并且细致记录临床试验过程中的质量管理活动。申办者应提前评估系统层面及临床试验层面相关的风险，减少风险的重要措施之一就是对临床试验进行监查，其目的是保证受试者的权益以及试验数据真实、准确、完整。申办者对临床试验应制定监查计划及标准操作规程，其派出的监查员应具备医学、药学等相关知识背景，有能力履行监查职责。通常监查员对临床试验开展现场监查，这也是目前大多数申办者采取的监查方式。2020版GCP提出可将现场监查结合中心化监查的方式，中心化监查通过远程评估，数据分析等工作有利于提高临床试验的监查效果。

从本文违背方案案例中可以看出，当前不少临床试验的监查员履行职责不到位，监查计划不完善，每次监查匆忙、有效监查时间短，监查员发现违背方案问题后不与研究者和临床试验机构及时沟通解决，而是流于形式上报伦理委员会，监查员更换频率高、监查员交接工作不完善等问题屡见不鲜。申办者为加快临床试验进度，通常在试验启动前有专人负责“快启”工作(项目沟通、文件准备和递交)，启动后更换另一名监查员负责监查，这种模式的弊端是监查员存在交接不到位、后期接手人员对研究中心流程和要求不熟悉、需要与研究者及机构各部门重新了解和沟通等问题。因此，申办者应在试验开展前做好充足准备，有完善的方案设计、相关的合同以及标准操作规程等前提下，制定好监查计划、安排可靠的人员开展监查。监查员发现存在问题后也应考虑反馈给研究者和临床试验机构，以便及时解决因系统层面或人为因素导致违背方案。申办者有责任对依从性问题进行原因分析，采取进一步的措施，而不是由监查员对研究者、CRC形式上进行口头培训或上报伦理委员会。

如果分中心伦理委员会审查后对临床试验方案提出质疑或意见，申办者应认真考虑其意见与建议，以免因方案设计存在问题或缺陷被忽视而将受试者置于风险中。

3.5 伦理委员会切实做好伦理审查，协助研究者解决问题，确保受试者权益和安全

伦理委员会不仅要对临床试验的伦理性进行审查，其科学性也不得忽视。当前仍不乏有一些伦理委员、研究者对伦理审查仍存在误解，认为临床试验方案不是伦理审查的内容、伦理委员会不应对方案提出质疑或意见。科学性是前提，一项临床试验如果方案设计不符合科学性，那么必然不符合伦理原则。如果一项临床试验频繁出现违背方案，伦理委员会应帮助研究者进行分析，考虑是否为系统性因素、人为因素还是其他问题。如有必要，伦理委员会可以暂停临床试验，提出整改意见和建议。同时与研究者做到良好的沟通、相互理解，共同推进临床试验发展。