基于中医传承辅助平台中医药改善乳腺癌化疗所致不良反应用药规律分析*

帕提古丽·加帕尔，余燕民，李春阳，董梦婷，李晓菲，袁敏佳，盛佳钰，江科

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2.上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院，上海 200001

乳腺癌是当今危害全球女性健康最常见的恶性肿瘤[1]。近年来，虽然内分泌和靶向治疗药物更新迭代，乳腺癌患者获得了较长的生存获益[2-3]，然而，对于大部分乳腺癌患者，化疗仍然是一种不可替代的治疗手段[4]。骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性等是化疗最常见的不良反应，也是患者对化疗望而生畏的主要原因[5-7]。中医药是我国乳腺癌防治研究的特色和优势，众多临床研究表明，中医药能有效改善化疗引起的诸多不良反应[8-11]。然而查阅文献后却发现，虽然相关文献数量多，但质量参差不齐，缺乏循证级别较高的研究结果。另外，国内不同医家治则治法各异，用药潜方不尽相同[12-14]，且缺乏系统的方剂研究。本研究运用中医传承辅助平台系统[15]，对目前已报道的中医药改善乳腺癌化疗所致不良反应文献进行梳理，构建相关的临床处方数据库，并从乳腺癌化疗后骨髓抑制及消化道反应两个主要不良反应着手，采用大数据进行用药组方规律研究，并进一步挖掘潜在中药候选处方，旨在为中医药治疗乳癌化疗所致不良反应提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源计算机检索中国知网及维普学术期刊全文数据库，以“乳腺癌”“乳癌”“乳岩”“化疗”“汤”“方”“中药”为检索词组合，检索时间：自建库至2021年2月。

1.2 文献纳入标准乳腺癌诊断标准明确；包含中医药内服治疗乳腺癌患者化疗不良反应且疗效明确的期刊文献，文献处方中使用中药明确。

1.3 文献排除标准患者服药期间合并使用中医外治、针灸等治法；单病例报道文献；相关综述文献；中医药理论研究相关基础实验类文献；重复发表或处方用药不明的期刊文献。

1.4 分析软件采用中国中医科学院中药研究所和中国科学院自动化所联合开发的中医药传承辅助平台(V2.5)。

1.5 规范化整理参考《中华人民共和国药典》[16]，对所录文献涉及的中药名称进行规范化，如“当归尾”“当归身”统称为“当归”，“仙灵脾”统称为“淫羊藿”，“清半夏”“法半夏”统称为“半夏”等。

1.6 处方的录入与核对运用中医药传承辅助平台(V2.5)建立中医药治疗乳腺癌化疗不良反应处方数据库，包括不良反应、中药名称及剂量。参与本项研究的所有人员均接受中医药传承辅助平台(V2.5) 软件操作培训，其中1人负责录入，另1人对所录入数据进行审核，以保证数据录入的一致性。

1.7 数据分析

1.7.1 中药分析利用“数据分析”模块中的“方剂分析”点击“药物频次”，分别将骨髓抑制及消化道反应涉及处方中的药物频次从高到低排序[17-18]。

1.7.2 组方规律分析在“疾病诊断”中输入“骨髓抑制”，提取药物处方信息[19]。将“数据分析”模块中的“支持度个数”(表示在所有处方中药物同时出现的次数，根据统计结果及临床实际贴近程度进行设置)设为15，置信度(根据统计结果与临床实际的贴近程度进行设置)设为0.80，按药物组合出现频次从高到低进行排序，然后选择“规则分析”药物组合规则[20]。再利用“数据分析”模块中的“方剂分析”点击“新方分析”进行聚类分析，在聚类分析前选择相关度6和惩罚度2，然后点击“提取组合”按钮发现新组方(基本算法是无监督熵层次的聚类)，并将药物组合模式实现网络可视化展示。分析消化道反应处方时，根据所得处方数量及与临床贴近程度，将“支持度个数”设为9，余步骤同上。

2 结果

2.1 文献筛选结果初步检索各数据库及人工筛选后，最终纳入文献173篇，涉及中药处方173首。乳腺癌化疗期主要不良反应包括：骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性、肝损伤、围绝经期综合征、口腔溃疡等6个方面。其中，治疗骨髓抑制及消化道反应相关处方数量最多，分别为73首(42.20%)及54首(31.21%)。后续研究针对此2种不良反应进行分析，在“数据分析系统”中分别输入“骨髓抑制”及“消化道反应”提取出对应全部方剂。

2.2 药物频次统计中医药治疗乳腺癌化疗所致骨髓抑制的处方共73首，涉及中药143味，使用频率≥20%的高频药物有14味，包括黄芪、白术、当归、茯苓、党参等，见表1。中医药治疗乳腺癌化疗所致消化道反应的处方共54首，涉及中药128味，使用频率≥20%的高频药物有11味，包括白术、甘草、茯苓、黄芪、党参等，见表2。

表1 治疗乳腺癌化疗期骨髓抑制处方中用药频率≥20%的中药

表2 治疗乳腺癌化疗所致消化道反应处方中用药频率≥20%的中药

2.3 基于关联规则分析的组方配伍规律分析骨髓抑制处方设置支持度为15，点击“用药模式”进行中药组合出现频次排序，支持度≥15的中药组合即药对有10组，涉及中药10味，见表3；再置信度设为0.80，点击“规则分析”进行中药关联规则分析，发现中药组合置信度≥0.80的药物组成有11组，见表4。消化道反应处方设置支持度为9，同上述步骤操作，支持度≥9的药对有10组，涉及中药7味，见表5；将置信度设为0.80，操作同上后得到置信度≥0.80的中药组合有5组，见表6。中医药治疗乳腺癌化疗期不良反应药物组合模式网络图，见图1。

表3 中医药治疗乳腺癌化疗期骨髓抑制药物组合

表4 中医药治疗乳腺癌化疗期骨髓抑制药物关联规则(置信度≥0.80)

表5 中医药治疗乳腺癌化疗期消化道反应药物组合

表6 中医药治疗乳腺癌化疗期消化道反应药物关联规则(置信度≥0.80)

注：A：骨髓抑制；B：消化道反应

2.4 中医药治疗乳腺癌化疗期不良反应药物核心组合设置相关度6，惩罚度2，点击“聚类”进行复杂系统熵聚类，演化出3～4味药物的核心组合。乳腺癌化疗期骨髓抑制核心药物组合为6组，见表7；消化道反应核心药物组合为8组，见表8。

表7 中医药治疗乳腺癌化疗期骨髓抑制核心药物组合

表8 中医药治疗乳腺癌化疗期消化道反应核心药物组合

2.5 中医药治疗乳腺癌化疗期不良反应新处方点击“提取组合”进行无监督熵层次聚类分析，可得到治疗乳腺癌化疗期骨髓抑制中药新处方3张，见表9；治疗乳腺癌化疗期消化道反应新处方5张，见表10。

表9 中医药治疗乳腺癌化疗期骨髓抑制新处方

表10 中医药治疗乳腺癌化疗期消化道反应新处方

3 讨论

虽然乳腺癌靶向治疗、内分泌治疗药物迭代更新，但化疗仍然在乳腺癌的治疗中发挥了不可替代的基石作用。目前，临床常用的化疗药物有紫杉类、蒽环类药物等[21]，主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性、药物性肝损伤等[22]。有文献报道，中医药能改善乳腺癌化疗所致各种不良反应[23-24]。然而不同医家处方各异，有必要对已发表文献进行归纳总结，运用大数据处理，分析用药规律，以期为临床用药提供理论依据。本研究最终纳入符合纳入标准的中医药治疗乳腺癌化疗所致不良反应的处方173首，涉及6类乳腺癌化疗期不良反应。其中，骨髓抑制及消化道反应相关处方数量最多，因此本研究主要针对这两类不良反应的中药方药进行处方分析研究。

肾为先天之本，主骨生髓，脾为后天之本，气血生化之源[25]。化疗药物在攻击癌毒的同时会伤及正气，肾气不足则精不化血，髓生血无权，脾气亏虚则气血生化无源。化疗药物伤及先后天之本，由于脾肾两虚，气血生化不足从而出现化疗相关不良反应。

本研究通过文献数据统计分析发现，无论是治疗骨髓抑制还是消化道反应的处方中，四君子汤药物(党参、白术、茯苓、甘草)高频出现。在骨髓抑制处方药物组合模式中发现，组合频次较高的3组药物有：黄芪与当归、黄芪与鸡血藤、黄芪与四君子汤。在消化道反应处方药物组合模式发现，组合频次较高的3组药物有：四君子汤与黄芪、四君子汤与半夏、四君子汤与陈皮。据《太平惠民和剂局方》记载，四君子汤由人参、白术、茯苓、甘草组成，“常服温和脾胃，进益饮食，辟寒邪瘴雾气”。现代临床中常用党参代替人参，四君子汤是治疗脾胃气虚证的基础方，诸药皆味甘入脾，益气之中有除湿之功，补虚之中有运脾之力，颇合脾欲甘，喜燥恶湿，喜通恶滞之性，体现了治疗脾胃气虚证的基本大法[26]。此外，四君子汤多运用于各种肿瘤的临床治疗中，疗效确切[27-30]。四君子汤的高频出现，说明乳腺癌化疗后的骨髓抑制和消化道反应多从脾论治。利用中医传承辅助平台对用药处方进行深层分析发现，治疗骨髓抑制中药中常用黄芪配伍当归，有当归补血汤的补气生血之意；黄芪配伍鸡血藤有升高白细胞，改善骨髓抑制症状之意[31]；黄芪补中益气，联用四君子汤，有补益后天脾气、益精填髓之意。治疗消化道反应常用四君子汤配伍黄芪，有增益健脾补气之意；半夏、陈皮有二陈汤理气和中、燥湿化痰之意与四君子汤联用健脾和胃、降逆止呕。进一步通过系统熵聚类分别得到治疗骨髓抑制处方的核心药物组合6组新处方3张；消化道反应处方的核心药物组合6组、新处方5张，其临床价值需进一步研究探索。

综上所述，中医药改善乳腺癌化疗所致不良反应，皆从脾论治。中医药改善骨髓抑制的不良反应常在四君子汤基础上联合当归补血汤，意为补气生血；改善消化道反应常在四君子汤基础上联合半夏、陈皮，意为理气和胃，燥湿化痰。