冯志荣治疗肺癌用药规律*

刘建材，黄晖盛，郑涵尹，叶灵兰，李传芬

自贡市中医医院，四川 自贡 643000

肺癌是恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤，严重威胁人类健康[1-2]。中医药治疗肺癌具有独特优势[3]，成为近年来的研究热点。应用数据挖掘技术总结名老中医诊治肺癌经验的文献日益增多，目前常用的数据挖掘技术有频数分析、聚类分析、关联规则、遗传算法等[4-7]，而因子分析、复杂网络等技术应用较少[8-10]。

冯志荣是全国名老中医药专家，第二届四川省十大名中医，行医60余年，其治疗肺癌，博采众长，衷中参西，积累了丰富的临床经验[11-13]。本研究通过收集整理冯老治疗肺癌的中药处方，采用不同的数据挖掘方法对其使用药物进行分析，并与冯老当面访谈，将分析结果进行修正补充，探索其治疗肺癌的用药规律，为临床诊治提供参考，为传承名老中医经验提供客观数据。

1 资料与方法

1.1 处方来源所有中药处方均来源于2019年1月至2020年1月自贡市中医医院冯志荣工作室。

1.2 处方纳入标准符合《原发性肺癌诊疗规范(2018 年版)》[14]对肺癌的诊断标准；有完整的诊治记录(包括诊断、辨证、治法、处方、药物)；同一患者连续多次用药基本相同的病历，只取其中第一次的处方。

1.3 处方排除标准四诊信息、病证诊断、处方用药等病历资料不完整；就诊时主诉或第一诊断不是肺癌；合并其他严重原发疾病及精神疾病。

1.4 资料提取由2名研究人员筛选符合标准的医案并制定资料提取表，于Excel 2019中录入处方中药，完成后进行交叉核对，以确保数据的准确性和完整性。

1.5 数据处理

1.5.1 中药名称规范参照《中华人民共和国药典》[15]，将病历处方中的中药名称、药性等进行规范化处理。如“蚤休”“生晒参”“苡仁”“云苓”分别规范为“重楼”“人参”“薏苡仁”“茯苓”；“微寒”“大寒”“微凉”等程度修饰词统一规范为“寒”“凉”；“淡”“涩”分别归入五味的“甘”“酸”。

1.5.2 数据量化对整理的数据进行二分类变量数据转换，即在处方中出现的中药，按“有=1”，“无=0”赋值。

1.6 统计学方法用Excel 软件对数据库中的中药进行频数统计，挖掘高频药物和药性分布；运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对高频中药进行关联规则Apriori算法，挖掘常用药对，运用IBM SPSS Statistics 22.0对高频中药进行聚类分析和因子分析，挖掘核心处方。

2 结果

2.1 基本信息研究共纳入病历225份，剔出诊断不明确、处方资料不完整或同一患者重复就诊等符合排除标准的病历18份，最终纳入病历207份，得到有效处方207张。

2.2 频数分析207张处方中共使用中药186味，累计用药频数为3 327次，其中高频药物(频数≥40次)26味，依次为茯苓(186)、薏苡仁(180)、重楼(175)、灵芝(170)、半枝莲(159)、甘草(151)、龙葵(133)、黄芪(123)、人参(117)、百合(110)、枸杞子(104)、白术(75)、土鳖虫(75)、喜树果(72)、鱼腥草(68)、麦冬(66)、桔梗(64)、陈皮(64)、白英(55)、西洋参(50)、红豆杉(48)、浙贝母(46)、莪术(42)、绞股蓝(41)、树舌(41)、苦杏仁(40)。高频药物的使用频数共计2 455次，占累计用药频数的73.79%，见表1。

表1 冯志荣治疗肺癌高频(频数≥40次)中药使用情况

高频药物四气累积频数中，寒性最多，为766次，其次为平性，652次，温性576次，凉性285次，热性0次；五味累计频数中，甘味最多，为1 387次，其次为苦味，878次，辛味503次，咸味75次，酸味72次；归经累计频数以肺经最多，为1 599次，其次为脾经，1149次，心经850次，肾经786次，肝经780次，胃经560次，见图1。

图1 冯志荣治疗肺癌高频药物药性累计频数直方图

2.3 关联规则分析按照关联规则Apriori算法，设置最低支持度为20%，最小规则置信度为 80%，最大前项数设置为1。得到药物关联规则113条，分别按照支持度、置信度、提升度从高到低排序，取前20条关联规则。提升度>1.11的前20个药对为：喜树果-红豆杉、百合-麦冬、黄芪-莪术、龙葵-白英、黄芪-白英、黄芪-土鳖虫、龙葵-土鳖虫、黄芪-红豆杉、龙葵-喜树果、龙葵-红豆杉、灵芝-喜树果、半枝莲-莪术、半枝莲-龙葵、半枝莲-白英、薏苡仁-土鳖虫、重楼-莪术、半枝莲-桔梗、灵芝-枸杞子、半枝莲-鱼腥草，见表2。

表2 冯志荣治疗肺癌高频药物关联规则(前20位)

2.4 聚类分析对高频药物进行系统聚类分析，输出树状图，见图2。结合临床实际，将结果分为7类，形成7个聚类方。第1类：茯苓、薏苡仁、重楼、灵芝、半枝莲、龙葵、黄芪；第2类：枸杞子；第3类：白术、陈皮；第4类：甘草、人参；第5类：百合、麦冬；第6类：喜树果、红豆杉、莪术、白英、土鳖虫；第7类：绞股蓝、杏仁、桔梗、树舌、浙贝母、西洋参、鱼腥草，见图2。

图2 冯志荣治疗肺癌高频药物聚类分析树状图

2.5 因子分析对高频药物进行因子分析，其KMO值为0.642，表明处方药物数据间相关性较强；Bartlett的球形度检验，其显著性<0.01，表明高频药物适合进行因子分析。选择主成分方法，基于特征值大于1的原则，提取出9个公因子，累计方差贡献率达到64.73%，见表3。经最大方差法旋转，按载荷系数绝对值>0.5的原则，提取9个公因子的药物组合，见表4。

表3 冯志荣治疗肺癌高频药物因子分析总方差分析

表4 冯志荣治疗肺癌高频药物公因子信息表

3 讨论

从四气频数分析结果看，寒凉药物频数较高，温热药物频数较低。冯老认为，一则肺为娇藏，喜润而恶燥；二则肿瘤细胞生长迅速，具有阳亢热盛的特点；三则采用中医治疗的患者，多数已经过放疗、化疗，而放疗、化疗多属热毒，耗伤津液，故肺癌用药呈现寒凉药物居多的特点。五味频数分析提示，甘、苦、辛占五味总频数的94.96%。味甘则“能补、能和”，具有补虚和中的特性，可以扶助正气，发挥抗癌之效。味苦则“能泄、能燥”，具有清泄邪毒，燥湿化痰之功；味辛则“能行、能散”，行气以止痛，化瘀以散结。药物归经中，以肺经药物频数最高，可以看出药物的选择具有一定的针对性，与目前“靶向治疗”有相似之处。同时脾经药物频数也较高，因为肺与脾在五行、经络、生理病理等方面关系密切[16]，故冯老也注重顾护脾土，培土生金，健脾补肺。从药物的功能主治分析，高频药物大致可分为四类。第1类，益气养阴药物：黄芪、人参、白术、茯苓、甘草、灵芝、薏苡仁、西洋参、麦冬、百合、枸杞子；第2类，清热解毒药物：重楼、半枝莲、鱼腥草、龙葵、白英、红豆杉、喜树果、树舌；第3类，活血化瘀药物：土鳖虫、莪术；第4类，止咳化痰药物：桔梗、陈皮、浙贝母、绞股蓝、苦杏仁。冯老认为癌毒是肿瘤发生发展的关键病机[17]，治疗上不仅注重中药药性理论选择清热解毒药，同时也参考现代药理研究的结果筛选具有抗癌作用的药物。不难发现，上述大多数药物均被现代药理研究证实具有抗癌作用。如喜树果、红豆杉可以明显抑制癌细胞增殖，龙葵、白英可以通过多种通路对肺癌产生治疗作用，树舌提取物具有抗癌和增强免疫功能的作用[18-21]。

在进行关联规则分析时，支持度和置信度是规则筛选的2个重要指标。但如果仅仅只关注支持度和置信度，往往难以快速提取出具有临床价值的药对组合。由表2可知，按照支持度或置信度排序，得到的前20条药物关联规则中，几乎所有药物均是排名靠前的高频药物，这些规则的出现仅仅是因为使用频数高而导致其支持度和置信度较高。这些药物的关联规则，其中医临床意义较少。然而，以提升度对所得的关联规则进行排序，结果发现获得的前20条药物关联规则中，其临床价值明显提升。其中，喜树果-红豆杉、黄芪-莪术、百合-麦冬、茯苓-薏苡仁、灵芝-枸杞子、重楼-莪术、龙葵-白英、半枝莲-鱼腥草等均为冯老经常使用的药对，如喜树果-红豆杉是攻毒抗癌的常用药对，喜树果清热散结、破血化瘀；红豆杉清热解毒，消肿散结，二者合用，攻毒散结之力倍增，用于体质尚强的各种癌症，有类似化疗的作用。龙葵-白英是治疗癌性胸腔积液的常用药对，龙葵苦寒，清热解毒、活血祛瘀、利尿消肿、白英甘寒，清热解毒、消肿利湿，二者合用，清热解毒、利水逐饮，用于瘀热互结，水饮内停的癌性胸腔积液具有较好的效果。

根据聚类分析和因子分析结果的对比可以看出，虽然聚类分析分为7类，因子分析得到9个公因子，但是，其实质内容基本相同。一方面用不同的数据挖掘方法印证了这些药物组合确实在统计学上具有相关性；另一方面也表明使用不同的数据挖掘方法总结名中医经验，得出的结果基本一致[22]。根据与冯老面访交流的意见，将上述两个结果稍作修正，得到5个治疗肺癌的核心药物组合。第1个核心组合为肺癌治疗基本方：茯苓、薏苡仁、重楼、灵芝、半枝莲、龙葵、黄芪、枸杞子。其中茯苓、薏苡仁、灵芝、枸杞子、黄芪扶正，重楼、半枝莲、龙葵解毒抗癌，体现冯老“扶正抗癌”的学术思想。第2个核心组合为白术、陈皮、甘草、人参，以上药物是异功散的主要成分，益气健脾，培土生金，理气开胃，是治疗肺癌术后或中晚期肺脾两虚，中焦不运，纳呆痞闷的基础用药。第3个组合为百合、麦冬、西洋参，取生脉饮和百合固金汤之意，气阴双补，是治疗肺癌放疗、化疗后，中气不足，津液耗伤的常用组合。第4个核心组合为喜树果、红豆杉、莪术、白英、土鳖虫、树舌，喜树果、红豆杉、白英、树舌为冯老结合现代药理研究结果筛选的抗癌药，用于癌毒亢盛，正气未衰的肺癌患者；莪术、土鳖虫活血散瘀，消积止痛，常用于癌性疼痛。第5个核心组合为绞股蓝、杏仁、桔梗、浙贝母、鱼腥草，浙贝母、鱼腥草清肺消痈散结，绞股蓝、杏仁、桔梗止咳化痰，为肺癌对症治疗的常用组合。

4 小结

本研究采用频数统计挖掘冯老治疗肺癌的高频药物，在高频中药的基础上进一步采用关联规则分析得到常用药对，通过聚类分析及因子分析得到核心处方，从而总结出冯老治疗肺癌的用药规律。冯老治疗肺癌常用寒、凉，甘、苦、辛，归肺、脾经的药物，并注重药物的配对使用，治法以益气养阴、清热解毒、活血化瘀、止咳化痰为主，体现出“扶正抗癌”的学术思想。研究结果为总结冯老治疗肺癌的用药经验及学术思想提供了较为客观的数据支持。数据挖掘受经验整理人员主观因素的影响较小，可以快速挖掘出大数据中诸多潜在规律，在名老中医经验的传承中具有一定的优势[23]。但也应当看到，数据挖掘也存在诸多问题，如数据挖掘得出大量的潜在规律并非都具有中医临床价值，还需要进行专业解读和筛选；数据挖掘得出的结论并不能系统全面反映名老中医的临床经验和学术思想。因此，如何使数据挖掘技术获取的相关信息与临床实际状态相吻合，且与名老中医用药思维相吻合，需要进一步研究完善。