托伐普坦在垂体腺瘤围术期血钠管理中的临床评价

王镝藩，陈 玥，刘 磊，周 涛，黄 珂（.中国人民解放军总医院研究生院野战内科学教研室，北京 0085；.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 0085；.中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科，北京 0085；.中国人民解放军总医院人力资源处，北京 0085）

垂体腺瘤是常见的中枢神经系统内分泌肿瘤，属于良性肿瘤[1]，其中侵袭性垂体腺瘤多采用经鼻蝶窦入路神经内镜下切除，这类手术一般效果良好，损伤小，术后恢复快，并发症少[2]。除了一般的手术风险，该类手术的风险还包括激素缺乏和损伤鞍旁结构，患者可能在术后出现尿崩症和抗利尿激素不适当分泌综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH），造成血钠紊乱，因此应在术后严密监测并及时处理。托伐普坦可特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容量或等容性低钠血症（血钠浓度＜ 125 mmol·L-1）伴心力衰竭、肝硬化、SIADH[3]。国内多数神经外科围术期较少进行完善的SIADH诊断，一般仅在血钠极低或患者出现症状时直接给予经验性治疗，但血钠变化过于剧烈容易导致各种并发症，可能影响患者预后。因此，维持相对稳定的血钠水平、预防血钠剧烈波动具有重要意义。目前利用托伐普坦进行垂体腺瘤围术期血钠管理的研究较少，因此本研究通过评估垂体腺瘤围术期短时应用托伐普坦进行血钠管理的有效性、安全性和经济性，以期为临床治疗提供更多的选择。

1 资料和方法

1.1 纳入和排除标准

采用回顾性研究方法，利用医院信息系统（hospital information system，HIS）提取2021年1月1日 - 6月30日我院神经外科收治的进行经鼻蝶窦入路神经内镜切除术的垂体腺瘤患者信息。纳入标准：①出院诊断为垂体腺瘤；②住院科室为神经外科。排除标准：①年龄＜ 18岁；②未行神经外科手术；③术后出现严重并发症，包括颅内感染、脑出血、脑梗塞或其他手术意外；④缺失数据＞ 50%；⑤患者术后未进行血钠干预治疗。

1.2 分组和基本资料

按照患者血钠干预方式将患者分为标准治疗组和托伐普坦组，标准治疗定义为根据垂体腺瘤临床路径进行治疗[4]，托伐普坦组定义为在标准治疗的基础上术后临时使用托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，规格：15 mg）。收集患者基本资料和用药前后的肝功能、肾功能、心功能、电解质指标以及患者治疗记录（包括托伐普坦用药剂量、是否使用糖皮质激素和甲状腺激素替代治疗、除饮食和正常输液之外的钠补充、是否使用其他利尿剂等），记录患者是否出现呕吐，皮疹，尿量过多等情况。

1.3 观察指标

本研究的主要观察指标是治疗过程中患者血钠水平的变化，最终以出院时患者血钠水平评价，包括治疗中是否出现高钠血症（血清钠＞ 150 mmol·L-1）或低钠血症（血清钠＜ 130 mmol·L-1）；次要观察指标包括住院时间，日均住院药费，脏器功能变化情况，药物相关不良事件如皮疹、恶心呕吐、血钠升高过快和尿量过多（以是否出现尿崩现象判断，定义为护理记录每小时尿量超过200 mL，或使用醋酸去氨加压素片、垂体后叶素等药物治疗）。

1.4 统计学方法

使用SPSS 24.0软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。非正态分布的资料用中位数（上4分位数，下4分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。正态分布数据和非正态分布数据分别用Pearson和Spearman相关性分析。P＜ 0.05为差异具有统计学意义。使用Logistic回归进行药物治疗与血钠升高的相关性分析。

2 结果

2.1 基线数据

最终纳入患者47例，其中标准治疗组23例，托伐普坦组24例，标准治疗组男性6例（26.1%），托伐普坦组男性16例（66.7%），有统计学差异（P=0.013），因此两组患者的身高及BMI存在统计学差异。两组患者的基线血钠、血钾、肝功能、肾功能、心功能均无统计学差异，除血钠变化情况外，用药后或出院前各项指标也均无统计学差异，患者的其他治疗如激素替代等无统计学差异，详见表1。

表1 患者基线数据Tab 1 Baseline characteristics of patients

2.2 观察指标

托伐普坦组患者均为单次使用0.5片（7.5 mg），每日一次，61.7%的患者为单次给药，住院期间平均总用量为（10.5±7.3）mg，两组患者额外的钠输注量无显著性差异，血钠增加量及血钠升高的患者人数有显著性差异（P= 0.011），标准治疗组平均血钠升高0.0（-3.1，1.2） mmol·L-1，托伐普坦组为1.7（0.1，2.7）mmol·L-1；标准治疗组9例（39.1%）患者血钠增加，托伐普坦组18例（75.0%）患者血钠增加（P= 0.028）。两组患者的住院时长和日均药费无显著性差异，详见表2。两组患者发生恶心呕吐、皮疹、高钠血症或低钠血症及尿量过多等药品不良反应的情况无显著性差异，共43例（91.5%）患者出现恶心呕吐，查阅病历后均评价为手术所致恶心呕吐，无使用托伐普坦后出现恶心呕吐的记录，见表3。

表2 两组间结局指标比较Tab 2 Comparison of outcomes of two groups

表3 两组间药品不良反应情况.例（%）Tab 3 Adverse drug reactions of two groups. case(%)

2.3 血钠升高和使用托伐普坦的相关性

Logistic回归分析显示，血钠升高与托伐普坦治疗相关（OR：4.67，95%CI：1.34 ～ 16.24，P= 0.015），矫正性别、身高、BMI、脏器功能等相关基线数据后，血钠升高仍与托伐普坦治疗相关（OR：120.9，95%CI：2.73 ～ 5 350.34，P= 0.013）。

3 讨论

经鼻腔蝶窦进行内镜探查切除肿瘤已经成为垂体腺瘤主要的手术方式，虽然该类手术创伤小、并发症少，但仍有部分患者可能在术后出现垂体、下丘脑、甲状腺功能障碍、脑脊液鼻漏、鼻黏膜出血等并发症，其中下丘脑功能障碍可能导致电解质紊乱，低钠血症发生率约为3% ～ 25%[5]，多数患者表现为无症状低钠血症。神经外科对垂体腺瘤围术期出现低钠血症的常规处理方式是限制液体摄入量、适度脱水和补充高渗盐水，一般外科并不常规进行完整的SIADH诊断。由于部分患者无症状，可能导致处理不及时，或医源性因素造成血钠波动过于剧烈，带来不良后果[6]。托伐普坦为血管加压素V2受体拮抗剂，具有排水不排钠的特性，已经广泛用于伴有低钠血症的心力衰竭患者[7]。近年来，多项研究[7-13]考察了托伐普坦在肿瘤、肝硬化、肾病综合征以及蛛网膜下腔出血、重症颅脑损伤、结核性脑膜炎等神经外科重症中因SIADH引起低钠血症中的安全性和有效性。但讨论托伐普坦在垂体腺瘤术后低钠血症预防性应用的文章较少。本研究发现，在常规治疗和额外输注高渗盐水无差异的情况下，短时、低剂量应用托伐普坦可以使更多的患者血钠升高，且不会导致高钠血症或血钠波动过大，同时，短时、低剂量的药物治疗也没有增加不良反应。对于额外使用药物可能导致的治疗费用改变，本研究发现短期使用托伐普坦所增加的药物治疗费用可忽略不计，患者的住院时间也未延长。矫正混杂因素后，血钠升高与托伐普坦治疗相关（OR：120.9，95%CI：2.73 ～ 5 350.34，P= 0.013）。

垂体手术后血钠波动的主要管理方式包括：补钠、限制液体入量，补充不含电解质的低渗液体等方式。但这些方式主要为单纯给予或限制钠的摄入，可能导致医源性低钠血症或高钠血症，甚至可能因血钠波动过大引起中枢神经系统脱髓鞘病变或脑水肿。与同期其他研究[14]相比，本研究并未发现血钠过度矫正问题，可能因为本研究托伐普坦的剂量更低，且基线血钠水平相对正常。同另一项研究[15]相似，本研究也发现使用托伐普坦并不会增加患者的住院时间或费用。既往研究[16]多集中在出现低钠血症后使用托伐普坦进行纠正，但一方面患者可能表现为无症状低钠血症，由于监测不及时延误治疗；或在发现后纠正过快，有引起脱髓鞘病变的风险。本研究考虑到真实世界的监测、治疗情况，尝试短时、低剂量应用托伐普坦，在患者未发生低钠血症时就开始进行围术期血钠管理，取得了良好的效果。

综上，利用短时、低剂量托伐普坦进行垂体腺瘤围术期血钠管理，可以有效提高血钠，安全性良好，且不会延长住院时间和增加日均药费。但本研究也存在一定的局限性，如回顾性分析无法避免数据缺失和偏倚，缺乏患者每日出入量的临床数据，未进行SIADH的诊断以及所纳入患者无法代表有既往疾病史患者的情况等。未来需要更大样本的前瞻性研究或随机对照研究，进一步考察托伐普坦在垂体腺瘤围术期电解质管理中的作用。