吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸对特发性肺间质纤维化的治疗效果

陈冠逹 尹 姣

作者单位：沈阳市第一人民医院急诊科，沈阳 110041

肺间质纤维化是慢性炎症性间质性疾病，患者患病后主要表现为肺纤维化、肺泡单位结构紊乱以及弥漫性肺泡炎，可对患者呼吸系统和心脏功能造成严重影响，导致患者出现弥散功能障碍、呼吸困难、低氧血症等，严重者会出现呼吸衰竭，不利于患者预后。乙酰半胱氨酸是肺间质纤维化常用的治疗药物，但对于特发性肺间质纤维化的治疗，单一用药疗效并不理想，且大剂量应用单药易出现严重不良反应，临床应用受到局限。吡非尼酮是多效抗纤维化药物，同时具有抗炎、抗氧化等作用，有利于控制炎症反应、改善肺功能[1]。本研究就吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸对特发性肺间质纤维化的治疗效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2021年10月沈阳市第一人民医院收治的88 例特发性肺间质纤维化患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组与观察组，各44 例。对照组男24 例，女20 例，年龄35～73 岁，平均（55.86±10.24）岁，病程1～6年，平均（3.49±0.57）年；观察组男23 例，女21 例，年龄36～74 岁，平均（55.79±10.37）岁，病程1～5年，平均（3.38±0.49）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）经临床症状、影像学检查等确诊，符合特发性肺间质纤维化的诊断标准[2]；2）精神状态良好，认知功能正常；3）签署了知情同意书。排除标准：1）对研究药物过敏或严重过敏体质；2）合并其他重度肺动脉高压、肺栓塞、急性心肌梗死等严重疾病；3）强迫性精神障碍或严重抑郁症需要服用氟伏沙明；4）肝肾功能异常；5）静息状态下呼吸衰竭；6）恶性肿瘤；7）曾应用胺碘酮等致纤维化药物在2 周及以上。

1.2 治疗方法

对照组予以乙酰半胱氨酸片（海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080326）饭后口服，0.2 g/次，3 次/d，连续治疗4 个月。

观察组在对照组基础上采用吡非尼酮胶囊（北京康蒂尼药业有限公司，国药准字H20133376）治疗，饭后口服，初始用药剂量为200 mg/次，3 次/d；连续治疗14 d 后更改药物剂量为400 mg/次，3 次/d；治疗21 d 后，更改药物剂量为600 mg/次，3 次/d。连续治疗4 个月。

1.3 临床评价

1）疗效判定标准：患者治疗后咳嗽症状基本消失，活动后无明显呼吸困难症状为显效；患者咳嗽症状明显改善，活动后出现发绀情况，活动前呼吸基本正常为有效；患者治疗后咳嗽症状、呼吸困难症状与治疗前比较无明显变化甚至加重提示无效[3]。治疗有效率（%）=显效例数+有效例数/总例数×100%。2）肺纤维化指标：使用放射免疫方法检测患者肺纤维化指标，使用上海海军医学研究所提供的试剂盒检测透明质酸酶（HA）及Ⅳ型胶原（Ⅳ-C），使用重庆市肿瘤研究所提供的试剂盒检测Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ），严格根据说明书进行相关操作。3）肺功能指标：治疗前后分别使用HI-101 型肺功能检测仪器（德国耶格公司）检测用力肺活量（FVC）、第一秒钟用力呼气容积（FEV1）以及呼气流量峰值（PEF）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2 两组HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ比较

观察组患者治疗后HA、PC-Ⅲ低于对照组，Ⅳ-C高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ比较(μg/L,±s)

表2 两组患者HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ比较(μg/L,±s)

HA Ⅳ-C PC-Ⅲ组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 44 165.24±41.82 120.35±30.31 140.75±40.82107.31±33.45101.48±33.27 81.57±18.73观察组 44 165.72±40.71 93.17±24.85 129.23±45.14138.24±45.14102.57±32.16 70.58±17.54 t 值 0.054 4.599 1.255 3.651 0.156 2.840 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组PEF、FEV1、FVC 比较

观察组患者治疗后PEF、FEV1、FVC 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者PEF、FEV1、FVC 比较(±s)

表3 两组患者PEF、FEV1、FVC 比较(±s)

PEF(L/s) FEV1(L) FVC(L)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 44 3.27±0.54 3.75±0.47 1.64±0.36 1.88±0.39 1.74±0.53 2.14±0.24观察组 44 3.08±0.91 4.71±0.51 1.63±0.52 2.82±0.43 1.73±0.51 2.82±0.38 t 值 1.191 9.181 0.104 10.740 0.090 10.035 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

特发性肺间质纤维化是原因不明的呼吸道弥漫性炎症性疾病，肺泡壁和相邻肺泡腔发生炎症侵袭，导致肺泡间隔增厚，出现肺纤维化改变。其还可能累及毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，甚至会累及小血管及小气道。近年来，特发性肺间质纤维化发病率呈逐年升高趋势，患病率为2/10 万～5/10 万，男性发病率稍高于女性，大多数特发性肺间质纤维化为慢性病程，好发于40～50 岁人群[4]。临床主要特点为进行性低氧血症、Velcro 啰音以及进行性呼吸困难等。肺功能损伤主要以弥散功能障碍和限制性通气障碍为主。特发性肺间质纤维化发病机制尚不明确，起病隐匿，预后相对较差。早期气短、胸闷等症易被患者所忽视，就诊时往往为病情中晚期，确诊后中位生存期仅2～3年。

以往人们认为长期慢性炎症是导致特发性肺间质纤维化发生的主要原因，临床多通过细胞毒类药物和糖皮质激素等治疗肺间质纤维化，由于糖皮质激素抗炎作用显著，已广泛应用于临床中，但随着研究的不断深入发现其有效率相对较低，且有消化道出血、真菌感染等严重不良反应。有研究发现，在特发性肺间质纤维化患者肺泡内炎症反应加重，脂质过氧化物在肺内水平明显升高，相比正常健康人体肺上皮细胞凋亡率明显增加，且机体氧化应激反应与肺纤维化正相关[5]。在肺纤维化的形成中，氧化/抗氧化状态失衡起着重要作用，氧化应激会上调多种纤维化细胞因子的表达，并导致上皮细胞坏死，导致细胞外基质大量沉积引发肺纤维化。乙酰半胱氨酸是具有抗氧化、抗炎等多种生物活性的化痰药物，在机体中能够转化为还原型谷胱甘肽，而作为人体中重要的抗氧化剂，还原型谷胱甘肽能够抑制纤维细胞的过度增殖和有丝分裂，特发性肺间质纤维化患者机体中还原型谷胱甘肽水平明显低于正常健康人体。经口服的乙酰半胱氨酸在机体中能够有效转化为还原型谷胱甘肽，维持细胞膜结构的稳定性，保证机体多种生物酶的活性，同时乙酰半胱氨酸能够清除氧化剂，保证蛋白酶活性，发挥良好的治疗效果。但乙酰半胱氨酸可能存在特定人群治疗敏感，易导致腹泻、上腹部不适、呕吐、恶心等不良反应，临床单一用药疗效不甚理想[6]。

吡非尼酮是新型抗纤维化小分子化合物，具有不良反应小、吸收迅速、服用便利等优点。吡非尼酮抗纤维化治疗机制主要在于下调转化生长因子-β、纤维细胞生长因子水平，有效抑制纤维细胞的增殖，降低胶原ⅢmRNA 和胶原ⅠmRNA 的表达，有效减少异常沉积的细胞外基质，达到抗纤维化的治疗目的。吡非尼酮具有延缓纤维化进展的作用效果，并在大规模临床试验中被证实有效，是治疗特发性肺间质纤维化首个在全球获得批准并上市的药物[7]。同时吡非尼酮还具有一定抗氧化、抗炎的作用，能够在翻译、转录水平上减少炎症介质的生成，有效降低炎症细胞的浸润和聚集，进而控制纤维化细胞因子的释放。此外，吡非尼酮还能够有效清除患者机体氧自由基，降低脂质氧化反应，进而有效减轻肺泡受损伤，发挥抗纤维化的治疗作用。本研究结果表明，观察组治疗有效率高于对照组；观察组患者治疗后PEF、FEV1、FVC 高于对照组；观察组患者治疗后HA、PC-Ⅲ低于对照组，Ⅳ-C 高于对照组。说明吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸治疗特发性肺间质纤维化相比乙酰半胱氨酸单药治疗可有效提高治疗效果，在改善肺纤维化、肺功能方面效果显著。FEV1、FVC 受呼气时气道阻力和肺泡弹性的多方面影响，而吡非尼酮不仅具有抗氧化作用，还能够作用于上皮细胞，降低卡他莫拉菌和肺炎链球菌在气道表面的附着，有效降低炎症介质的释放，促进痰液的稀释和排出，减轻炎症反应和痰液对气道的影响。文建英等[8]的研究证实，经吡非尼酮对特发性肺间质纤维化疾病治疗，口服吡非尼酮600 mg/d，2 次/d，能够有效控制FEV1降低速度，说明在改善慢性炎症导致的气道痉挛等方面，吡非尼酮具有积极作用效果。但目前针对特发性肺间质纤维化的不同药物治疗研究均提示药物仅能够起到控制病情进展的治疗效果，在吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸的治疗过程中，也不能确定联合用药在药理作用方面是否存在联合作用，不能完全排除肺功能、肺纤维化指标受样本量小所导致误差的影响等，今后仍需开展多中心、大样本试验完善此项研究。

综上所述，将吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸治疗应用于特发性肺间质纤维化中，相比单一乙酰半胱氨酸治疗效果更好，其有助于改善患者肺功能、减轻肺纤维化。