PCOS 患者应用维生素D 辅助炔雌醇环丙孕酮治疗的效果观察

麻冬梅 董丽涛 范少杰 张敏 杨子龙

（1.河南省周口市妇幼保健院（周口市儿童医院）西药房，河南 周口 466000；2.周口市妇幼保健院（周口市儿童医院）妇产科，河南 周口 466000；3.河南省周口市传染病医院结核病三病区，河南 周口 466000；4.河南省周口市妇幼保健院（周口市儿童医院）麻醉科，河南 周口 466000）

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）发病主要原因与胰岛素抵抗及雄激素分泌增加有关，其中伴雄激素分泌增高的患者占比约50～90%，伴胰岛抵抗的患者占比则约50～70%[1]。临床多通过合理运动、生活方式及饮食习惯干预联合胰岛素抵抗状态改善、月经和雄激素分泌紊乱的纠正，必要时进行手术等方式进行该病的治疗，其中，改善患者月经紊乱及雄激素分泌常用药物包括环丙孕酮、炔雌醇及屈螺酮等，但上述药物多有一定的胚胎毒性，不适于备孕患者。有研究表明，PCOS 患者代谢和内分泌异常状态发生和加重，均与其维生素D 水平下降有关[2]，故本研究试探究维生素D 辅助PCOS 治疗的效果，并观察其对患者脂代谢、激素和胰岛素抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年3 月至2021 年3 月期间我院收治的107 例PCOS 患者作为研究对象，掷币法分为常规组（n=53）和辅疗组（n=54）。常规组年龄22～36 岁，平均年龄28.41±5.92 岁；双侧病变16例，单侧病变37 例；病程9～24 月，平均病程15.83±3.23 月。辅疗组年龄23～35 岁，平均年龄28.68±6.06 岁；双侧病变18 例，单侧病变36 例；病程7～26 月，平均病程16.21±3.57 月。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合PCOS 相关诊断标准[3]，且经相关影像学及实验室检验确诊；近3 月无糖皮质激素、避孕药等药物服用史；患者自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：合并凝血功能、内分泌疾病者；合并子宫内膜异位症及恶性肿瘤者；维生素D、炔雌醇环丙孕酮等相关药物禁忌症者等。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号：20190324）。

1.2 方法

常规组患者从月经周期首日开始口服炔雌醇环丙孕酮（规格：环丙孕酮2mg·片-1：雌醇0.035mg·片-1，浙江仙据制药股份有限公司，国药准字：H20065479）1 片·次-1，Qd，连续口服21d，并于停止服药后，患者出现撤退性出血首日记为下一周期，连续口服3 周期；口服二甲双胍（规格：0.25g·片-1，山西好医生药业有限公司，国药准字：H14021914）0.5g·次-1，Bid，连续口服3 个月。

辅疗组在常规组的基础上补充口服维生素AD 滴剂（规格：维生素A 9000U·g-1：维生素D23000U·g-1，国药控股星鲨制药(厦门)有限公司，国药准字：H35020247）6000IU·次-1，Qd，并要求患者每日适当照射阳光，提高、促进药物吸收，连续口服3 个月。

比较两组患者治疗治疗前和治疗3 月后的内分泌激素情况、基础血清脂代谢指标水平、25-羟维生素D3（25-Hydroxy vitamin D3，25(OH)D3）水平、空腹胰岛素（Fasting insulin，FINS）水平、胰岛素抵抗情况以及相关体征变化。

1.3 观察指标

1.3.1 内分泌激素情况

在患者月经后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹静脉血，3000 rpm 离心10 min 后分离血清，以电化学发光法对患者睾酮（Testosterone，T）、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、抗缪勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）、促卵泡激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）血清水平测定，并计算LH/FSH 的比值。

1.3.2 基础血清脂代谢指标水平

在患者月经后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹静脉血，3000 rpm 离心10 min 后分离血清，采用全自动生化分析仪（型号：iMagic-M7，深圳市美思康电子有限公司）分别检测高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDLC）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯（Triglyceride，TG）水平。

1.3.3 25(OH)D3 水平

在患者月经后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹静脉血，3000 rpm 离心10 min 后分离血清，以化学发光法测定25(OH)D3 水平。

1.3.4 FINS 水平及胰岛素抵抗情况

在患者月经后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹静脉血，3000 rpm 离心10 min 后分离血清，以化学发光法检测FINS 水平；并以稳态模型胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment of Insulin Resistance，HOMA-IR）判断是否存在胰岛素抵抗，指数2.5 以上视为存在胰岛素抵抗。

1.3.5 患者相关体征比较

记录治疗过程中患者的痤疮、多毛体征及体重指数。其中痤疮严重程度依据临床痤疮评分进行评估，分0～8 级，痤疮越严重得分越高；多毛体征严重程度以改良Ferriman-Gallwey（mFG）评估，总分36 分，分数越高越严重。

1.4 统计学分析

数据采用SPSS22.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组用药前后内分泌激素水平对比

治疗3 个月后，两组AMH、LH、T 水平和LH/FSH 比值均比治疗前明显降低，且辅疗组明显低于常规组（P＜0.05）；FSH 水平比治疗前明显升高（P＜0.05），辅疗组与常规组无明显差异（P＞0.05）。见表1。

表1 维生素D 辅疗前后相关激素水平变化比较（）

表1 维生素D 辅疗前后相关激素水平变化比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与常规组比较，bP＜0.05。

2.2 用药前后两组脂代谢指标水平对比

治疗3 个月后，两组LDL-C、HDL-C、TG 和TC 水平均明显降低（P＜0.05），且辅疗组治疗LDL-C、TG 和TC 水平明显低于常规组（P＜0.05），但两组HDL-C 水平无明显差异（P＞0.05）。见表2。

表2 患者相关脂代谢指标变化情况比较（）

表2 患者相关脂代谢指标变化情况比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与常规组比较，bP＜0.05。

2.3 胰岛素抵抗及25(OH)D3 水平用药前后比较

治疗3 个月后，两组25(OH)D3 水平明显升高，且辅疗组明显高于常规组（P＜0.05）；两组FINS 水平明显降低，且辅疗组明显低于常规组（P＜0.05）；两组胰岛素抵抗率明显降低，且辅疗组明显低于常规组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组间25(OH)D3、胰岛素抵抗及FINS 比较（）

表3 两组间25(OH)D3、胰岛素抵抗及FINS 比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与常规组比较，bP＜0.05。

2.4 两组体毛、体重指数及痤疮比较

治疗3 个月后，辅疗组痤疮评分、体毛评分及体重指数均较常规组低（P＜0.05），见表4。

表4 两组相关体征状况比较（）

表4 两组相关体征状况比较（）

注：与常规组相比，*P<0.05。

3 讨论

PCOS 患者50%以上合并一定程度的胰岛素抵抗情况，且其体质量指数和胰岛素抵抗均高于正常人群预计值，而50%左右的该病患者存在肥胖症[5]。另有研究显示，PCOS 患者缺乏维生素D与胰岛素抵抗间有密切关联[6]。维生素D 滴剂可对患者低维生素D 状态进行改善，缓解其继发性甲状腺旁素分泌增加状态，纠正脂质降解低下，进而改善患者异常血脂代谢进程；还可激活相关钙离子通路，使环腺苷酸通路有关的胰岛素释放、合成下降，还可对胰岛素相关受体进行刺激，使敏感性增加，阻断胰岛β 细胞编程性死亡，保护并修复受损胰岛细胞功能，从而改善PCOS 患者糖代谢及胰岛素抵抗状态，本研究辅疗组3 月末HDL-C 与常规组无显著差异，25(OH)D3 水平高于常规组，LDL-C、TC、胰岛素抵抗率、FINS 和TG 均低于常规组，提示维生素D 可补充PCOS患者机体缺乏的维生素D，改善其糖、脂代谢和胰岛素抵抗状态。

研究表明，PCOS 必要发病条件之一为过量雄激素分泌，相关雄激素检测在临床该病检查中具有重要意义[7]。另有研究表明，PCOS 患者另一必要发病条件为促性腺激素分泌异常[8]，其中70%存在LH 的过量分泌，且表现出生物及免疫活性的提升，加上下丘脑相关过程的负反馈作用降低，LH 脉冲的频率与幅度增加，使FSH 和LH 的比值上升2 倍以上，故改善患者相关激素水平有利该病的治疗。本研究3 月末辅疗组FSH 水平和常规组无显著差异，AMH、T、LH 和LH/FSH 水平均较常规组低，表明维生素D 辅疗可提高常规治疗内分泌改善效果。

PCOS 患者多因雄激素水平升高而表现为小腹正中、背、下颌、胸肌上唇等部位毛发增多、增粗等体征，且受毛囊敏感性、机体受体个数及雌激素水平等多因素影响，患者同时可伴声音变粗、面部痤疮等男性化体征[9]，本研究辅疗组3 月末，痤疮评分、体毛评分及体重指数均较常规组低，此可能是因为，炔雌醇环丙孕酮可抑制卵泡内相关RNA 和LH 的表达与分泌，还能阻断雄激素转变为雌激素，减少卵巢AMH、雄激素和LH等激素的分泌，其所含的雌激素成分可促进肝脏雄激素结合蛋白合成，降低游离睾酮水平和活性，而维生素D 可改善PCOS 患者维生素D 缺乏水平，促进脂、糖代谢和内分泌状态，从而有效提高内分泌相关激素改善效果[10]。

综上所述，联合维生素D 辅助治疗PCOS，可改善其维生素D 缺乏状态，改善相关激素水平，调节脂质、糖的代谢，提高胰岛相关细胞敏感性，改善胰岛素抵抗状态。本研究未对治疗后长期疗效及不良反应进行观察，后续将对其进行深入研究，以期为临床提供参考。