白细胞计数、中性粒细胞、脂蛋白a与急性缺血性脑卒中静脉溶栓后早期神经功能恶化的关系

姜锋芒 周黎魏

脑卒中是导致中国居民死亡的首位疾病，其中以急性缺血性脑卒中（acute ischemia stroke，AIS）多见，占脑卒中的75%~90%[1]。AIS进展迅速，患者预后差，因此及时治疗非常关键。急性发病4.5 h内给予阿替普酶静脉溶栓治疗是目前指南推荐的首选方法，在促进脑血管再通、恢复脑部血液供应方面效果显著[2-3]。然而，即使严格遵循溶栓指南，仍然有部分患者无法从中获益，可能出现早期神经功能恶化，导致静脉溶栓获益率下降[4]。因此，若能有效预测溶栓效果并及时调整诊疗方案，这对患者预后的改善具有积极意义。白细胞计数、中性粒细胞计数是临床常规检测的血清学指标，在评估脑卒中患者病情和预后方面具有一定的预测价值[5-6]。脂蛋白a是脑卒中的独立危险因子，能促进动脉粥样硬化和血栓形成[7]。目前，针对上述3项实验室指标与AIS静脉溶栓后早期神经功能恶化的报道较少，故本文作了相关探讨，以供临床参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019年11月至2020年12月在温州医科大学附属衢州医院行静脉溶栓的147例AIS患者为研究对象，根据溶栓后是否出现早期神经功能恶化分为恶化组31例、未恶化组116例。纳入标准：（1）经头部CT或MRI检查证实为AIS，且为首次发病；（2）发病4.5 h内入院；（3）接受阿替普酶静脉溶栓治疗；（4）溶栓结束后4 h内接受实验室检查。排除标准：（1）既往有脑卒中病史；（2）患有慢性炎症性疾病、恶性肿瘤、活动性感染、血液系统疾病等；（3）合并严重的心、肝、肾功能障碍。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：伦审L第（2019-10-043）号]，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法 收集患者性别、年龄、体重指数、基础疾病、吸烟、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、发病至溶栓时间、大血管闭塞、心源性脑梗死、早期神经功能恶化等情况以及实验室指标水平（包括血红蛋白、纤维蛋白原、红细胞比容、血小板计数、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、同型半胱氨酸、脂蛋白a等）。静脉溶栓后24 h的NIHSS评分较溶栓前增加≥4分则定义为早期神经功能恶化。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。影响AIS溶栓后早期神经功能恶化的相关因素分析采用多因素logistic回归分析，实验室指标对AIS溶栓后早期神经功能恶化的预测效能采用ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期神经功能恶化与未恶化患者临床资料比较 恶化组患者年龄、大血管闭塞比例、心源性脑梗死比例、入院时NIHSS评分、发病至溶栓时间以及白细胞计数、中性粒细胞计数、同型半胱氨酸、脂蛋白a水平均明显高于未恶化组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者性别、体重指数、合并基础疾病比例、吸烟比例以及淋巴细胞计数、血红蛋白、纤维蛋白原、红细胞比容、血小板计数、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 早期神经功能恶化与未恶化患者临床资料比较

2.2 影响AIS溶栓后早期神经功能恶化的logistic回归分析 以上述差异有统计学意义的9个指标为自变量、以是否出现早期神经功能恶化为因变量进行logistic回归分析，结果显示心源性脑梗死（OR=3.834）、大血管闭塞（OR=14.978）、白细胞计数（OR=3.984）、中性粒细胞计数（OR=17.570）、脂蛋白a（OR=4.086）是影响AIS患者溶栓后早期神经功能恶化的独立危险因素（均P＜0.05），见表2。

表2 影响AIS溶栓后早期神经功能恶化的logistic回归分析

2.3 实验室指标对AIS溶栓后早期神经功能恶化的预测效能分析 ROC曲线分析显示，白细胞计数、中性粒细胞计数、脂蛋白a预测AIS患者溶栓后早期神经功能恶化的AUC及95%CI分别为0.697（0.616~0.770）、0.759（0.682~0.826）、0.712（0.631~0.783），灵敏度分别为0.759、0.724、0.750，特异度分别为0.581、0.677、0.613，见图1。

图1 实验室指标预测急性缺血性脑卒中溶栓后早期神经功能恶化的ROC曲线

3 讨论

准确预测AIS静脉溶栓后早期神经功能变化对于诊疗方案的制定和患者预后的改善均有积极意义[8]。本研究结果显示，大血管闭塞、心源性脑梗死是影响溶栓后早期神经功能恶化的风险因素。大血管闭塞可使患侧脑组织处于低灌注状态，易导致缺血半暗带转为不可逆性损伤。另外，大动脉狭窄部位可能存在较大斑块，溶栓过程中斑块可能随着血液流动至狭窄动脉远端分支，导致血管再次堵塞，进而加重神经功能恶化。心源性脑梗死患者溶栓效果不佳的原因之一是栓子较大且陈旧，静脉溶栓不易溶通；其次，心源性脑梗死患者病情往往较重，溶栓期间易发生出血转化，进而加速神经功能恶化。

炎症反应是AIS发生后神经功能损伤的主要分子机制。缺血、缺氧会引起脑组织周围神经元坏死，产生活性氧自由基，刺激大量炎症细胞释放入血，从而引发炎症反应[9]。白细胞是人体血液中非常重要的一类血细胞，白细胞计数升高多见于炎症性疾病。AIS发生后引发的炎症反应特点是白细胞被激活，大量汇集并浸润于局部缺血脑组织，病理表现为外周血白细胞计数水平明显升高[5]。王玮等[10]认为白细胞计数升高则可能会加重AIS溶栓后低灌注，增加颅内出血风险，同时介导促凝反应，从而导致早期神经功能恶化。中性粒细胞作为白细胞的主要成分，可以通过释放细胞因子、趋化因子、活性氧等方式启动炎症反应。中性粒细胞被认为是脑梗死发生后第一个快速迁移到损伤脑组织的外周免疫细胞，其水平变化可以在一定程度上反映患者病情和预后[11]。此外，中性粒细胞通过触发血小板凝聚、活化凝血酶、损伤血管内皮细胞等多种途径参与血栓形成，不仅直接影响溶栓效果，还会增加颅内出血风险[12-13]。本研究结果显示，高水平的中性粒细胞计数与AIS溶栓后早期神经功能恶化有关，中性粒细胞计数水平越高，脑组织损伤越严重，导致早期神经功能恶化的发生风险越高。这提示临床医生可通过检测AIS患者溶栓期间白细胞计数和中性粒细胞计数的变化来辅助判断溶栓效果，从而及时调整治疗方案。

脂蛋白a是由肝脏合成的一种细胞因子，主要生理功能是抑制血栓溶解，在病理上可促进动脉粥样硬化的形成。研究表明，脂蛋白a水平持续升高，可加速心脑血管疾病的进展[14]。华键等[15]认为高水平的脂蛋白a与溶栓后早期神经功能恶化的发生密切相关。本研究结果显示，脂蛋白a是影响AIS溶栓后早期神经功能恶化的独立危险因素。这提示在AIS患者溶栓期间监测脂蛋白a水平有助于预测早期神经功能变化。

综上所述，白细胞计数、中性粒细胞计数、脂蛋白a与AIS静脉溶栓后早期神经功能恶化关系密切，动态监测这些实验室指标有助于预测AIS患者静脉溶栓后发生神经功能恶化的风险，以便于及时调整诊疗方案。