血浆纤维连接蛋白1对颅内动脉瘤破裂的预测价值

刘飞飞 韩丽君 申友奎 徐良

颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）是发生在颅内动脉血管壁的病理性突起，其发病率为2%~5%[1]。尽管未破裂IA患者一般无明显临床症状，然而一旦IA破裂则患者病死率高达35%，即使是存活患者也有30%的概率罹患功能障碍[2]。目前，临床上主要采取头颅CT血管造影、头颅MR血管成像或脑血管造影检查来诊断IA，但尚无理想的方法对动脉瘤的发生和破裂风险进行预测，特别是对于未破裂的微小IA，尚缺乏有效的无创监测措施[3]。因此，探索准确可靠的生物标志物对IA破裂风险的预测具有重要临床意义。纤维连接蛋白1（fibronectin 1，FN1）是细胞外基质的重要成分，除了参与构成血管壁，还参与肿瘤、细胞凋亡、细胞分化和代谢等生物过程[4]。正常颅内动脉血管壁中存在少量FN1，其对血管内皮细胞和平滑肌细胞的功能具有调节作用。研究发现，FN1可能参与动脉瘤的形成和破裂过程[5]。因此，本研究就FN1对颅内动脉瘤破裂的预测价值作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年11月至2020年11月在浙江大学医学院附属第二医院住院治疗的201例IA患者为研究对象，其中男71例，女130例；年龄20~85（55.6±11.0）岁；IA破裂94例，未破裂107例。纳入标准：（1）经数字减影血管造影证实为IA；（2）首次发病；（3）病程＜24 h；（4）精神状态和认知功能正常；（5）破裂IA患者经头颅CT或腰椎穿刺检查证实非创伤性蛛网膜下出血。排除标准：（1）既往有或合并头部外伤、脑出血、脑梗死或其他中枢神经系统疾病；（2）合并肝、肾、心、肺等重要器官功能损伤；（3）患有夹层动脉瘤、感染性动脉瘤等继发性动脉瘤；（4）合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病或血液系统疾病；（5）合并重度感染；（6）合并糖尿病、高脂血症等代谢系统疾病；（7）长期吸烟、酗酒。本研究经浙江大学医学院附属第二医院医学伦理委员会审查通过，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者的临床资料，包括性别、年龄、体重指数、高血压患病情况、动脉瘤情况及血浆FN1水平。其中动脉瘤情况包括肿瘤直径、位置、数量、形态、有无子囊等。

1.2.2 血浆FN1检测 采用酶联免疫吸附试验法。采集患者入院后24 h内空腹肘静脉血4 mL，使用人FN1酶联免疫吸附试剂盒（批号：DECO0160，上海素冉生物科技有限公司）进行检测，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料符合正态分布的以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。影响IA破裂的危险因素分析采用多因素logistic回归分析。血浆FN1水平对IA破裂的预测效能采用ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IA破裂与未破裂患者临床资料比较 IA破裂与未破裂患者在动脉瘤位置、形态、有无子囊及血浆FN1水平等方面比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；在性别、年龄、体重指数、合并高血压比例、动脉瘤直径、多发动脉瘤比例等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 IA破裂与未破裂患者临床资料比较

2.2 影响IA破裂的多因素logistic回归分析 以上述P＜0.05的4个因素（血浆FN1水平、动脉瘤位置、动脉瘤形态、有无子囊）为自变量、IA是否破裂为因变量进行多因素logistic回归分析，结果显示血浆FN1水平、非颈内动脉的动脉瘤、有无子囊是IA破裂的独立影响因素（均P＜0.05），见表2。

表2 影响IA破裂的多因素logistic回归分析

2.3 血浆FN1水平对IA破裂的预测效能分析 血浆FN1水平预测IA破裂的AUC为0.621（最佳截断值为389 mg/L），灵敏度、特异度、约登指数分别为0.489、0.748、0.237，ROC曲线见图1。

图1 血浆纤维连接蛋白1水平预测颅内动脉瘤破裂的ROC曲线

3 讨论

目前关于IA的发病机制尚未完全明确，有学者认为可能与血管壁损伤-修复的平衡受到破坏有关[6]。FN1是一种多结构域的细胞外基质糖蛋白，广泛存在于各种组织及组织液中，它在体内有两种存在形式，即不溶性FN1和可溶性FN1[7]。不溶性FN1主要由成纤维细胞和巨噬细胞合成，通过与细胞、细胞外基质以及其他大分子相结合，在控制细胞黏附及移动、诱导细胞分化和影响免疫细胞功能中起重要作用[8]。血浆FN1是一种可溶性蛋白，主要由肝细胞和血管内皮细胞合成和分泌。在血管内皮损伤时，血浆FN1被释放入血液中，并参与血管损伤的修复过程[9]。血浆FN1可能是诊断和监测血管内皮损伤和先兆子痫的潜在生物标志物[10]。现有研究发现，FN1参与IA的发生过程，在正常脑动脉、未破裂IA壁和破裂颅IA壁中FN1表达具有明显差异[11]。鉴于IA的形成和发展过程中伴随着动脉血管壁不断地损伤、修复，故笔者推测IA患者可能伴有血浆FN1表达异常，而筛查血浆FN1水平可能为监测IA变化提供重要的临床依据。因此，本研究对IA患者血浆FN1水平进行检测，同时分析其对IA破裂的预测价值。

本研究结果发现，IA患者血浆FN1水平较正常范围值明显升高，原因可能与IA的形成导致血管壁的完整性被破坏，进而需要更多血浆FN1参与修复过程有关。为了进一步分析IA破裂的危险因素，本研究比较了IA破裂与未破裂患者的临床资料，结果发现在动脉瘤位置、形态、有无子囊及血浆FN1水平等方面比较差异均有统计学意义；进一步作多因素logistic回归分析显示，血浆FN1水平、非颈内动脉的动脉瘤、有无子囊是IA破裂的独立影响因素。除上述3个影响因素外，既往研究认为年龄、动脉瘤直径、动脉瘤数量和高血压患病情况等均与IA破裂有关[12]。笔者分析原因可能与本研究样本量较小有关。最后，本研究利用ROC曲线分析血浆FN1水平预测IA破裂的效能，结果显示血浆FN1水平预测IA破裂的AUC为0.621（最佳截断值为389 mg/L），灵敏度、特异度、约登指数分别为0.489、0.748、0.237。鉴于血浆FN1水平预测IA破裂的灵敏度较低，建议仍需结合其他指标综合评估IA破裂的风险。

综上所述，血浆FN1水平是IA破裂的独立影响因素，且对IA破裂具有一定的预测效能，临床上建议结合IA位置、形态、有无子囊等其他指标综合评估IA破裂的风险。