不同剂量阿托伐他汀钙对急性进展性脑梗死患者的治疗影响

武俊波 张基伟 武俊超 赵明枝

（1.中牟县人民医院神经内科，河南 中牟 451450；2.郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450000；3.浙江大学医学院附属第一医院麻醉科，浙江 杭州 310000）

脑梗死是因大脑血液微循环障碍，致使脑组织缺血性坏死或软化，神经功能受损的一类脑血管疾病，血小板激活、聚集或黏附致使动脉血栓形成是诱发该病关键性步骤，以眩晕、共济失调、偏身感觉障碍、痴呆等主观或脑神经及躯体症状为主要表现，若发病3天后症状呈现进行式加重即为急性进展性脑梗死（Strkoe in progression，SIP），导致患者神经功能恶化，与患者预后密切相关，直接影响患者长期致残率、不良预后发生率、生活能力及死亡率[1]。

既往临床多予以抗血小板药物替罗非班联合阿托伐他汀进行治疗，替罗非班能够有效抑制血小板黏附、聚集等活化反应，改善脑及全身血液循环，阿托伐他汀通过竞争性抑制纤维蛋白原与血小板受体相结合及抑制胆固醇合成，降低血脂和血流阻力。

但既往研究仅指出阿托伐他汀20-80mg为安全剂量范围，其中20 mg·次-1是目前常用剂量，但常常因体内药物浓度较低而未达到理想效果，且有相关研究表明，阿托伐他汀药效与剂量呈正比[2]，我们有理由相信在安全剂量范围内最大限度增加剂量，可迅速提高体内病灶药物浓度，增加药物效应，短期内临床效果更佳。鉴于此，本研究分别将两种剂量的阿托伐他汀应用于SIP患者中，旨在探讨何种剂量阿托伐他汀才能发挥最大药效。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经院伦理委员会审核并批准，将2018年8月-2020年8月于我科就诊的SIP患者107例按照随机数字表法分组。

对照组53例，男30例，女23例，年龄60-78（70.47±3.25）岁，梗死部位：脑桥梗死12例，小脑梗死15例，基底节梗死21例，其他5例；观察组54例，男29例，女25例，年龄59-75（69.10±4.98）岁，梗死部位：脑桥梗死14例，小脑梗死16例，基底节梗死19例，其他5例。两组患者上述资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：符合SIP相关诊断标准[3]；患者自愿签署知情同意书；未合并凝血功能障碍者。

排除标准：对研究药物存在过敏禁忌症者；合并脑部肿瘤、脑震荡者；近期进行类似或影响研究结果治疗者。

1.2 方法

两组患者均给予营养神经、改善侧支循环、控制血糖血压等常规治疗。

对照组在此基础上给予替罗非班（远大医药有限公司，国药准字：H20041165，100 mL）与生理盐水均匀混合按照0.4μg·kg-1·min-1速度静脉滴注至凝血时间＜180 s停用，联合阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051408，20 mg·片-1），Qd，20 mg·次-1。

观察组替罗非班与对照组一致，阿托伐他汀80 mg·次-1，两组均4周后观察结果。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

治疗后4周后，使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）对患者神经功能进行评分。治愈：NHISS下降幅度≥90%，临床症状消失；有效：NHISS评分下降幅度＞20%，临床症状有所改善；无效：未达到有效标准。总有效率=治愈率+有效率。

1.3.2 神经功能

于治疗前后，抽取患者空腹静脉血5 mL，以3000 r·min-1速度离心10 min，分离血清，使用酶联免疫吸附法检测患者血清神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）、神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）水平，试剂盒均购自江莱生物科技有限公司。

1.3.3 血小板功能

于治疗前后，抽取患者空腹静脉血5ml，使用血小板分析仪（南京希尔健医疗器械有限公司，型号：PL-11）检测患者血浆血小板黏附率（Platelet adhesion rate，PAdT）、血小板聚集率（Platelet agglutination test，PAgT）、血小板膜糖蛋白CD62P（Membrane glycoprotein CD62P，CD62P）水平。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 22.0统计软件处理，计数资料采用[n（%）]表示，χ2检验，计量资料采用（D）表示，t检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

经治疗，观察组治愈26人，有效25人，无效3人总有效率94.44%，对照组治愈18人，有效25人，无效10人，总有效率81.13%，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.4411，P=0.0351<0.05）。

2.2 神经功能比较

治疗后，观察组NPY、NSE水平均较对照组低（P＜0.05）。见表1。

表1 两组神经功能对比（D）

表1 两组神经功能对比（D）

注：治疗后比较，#P＜0.05，与治疗前比较，*P＜0.05

2.3 血小板功能比较

观察组治疗后PAdT、PAgT、CD62P水平均较对照组低（P＜0.05），见表2。

表2 两组血小板功能对比（D）

表2 两组血小板功能对比（D）

注：治疗后对比，#P＜0.05，与治疗前对比，*P＜0.05。

3 讨论

脑梗死主要病因血小板聚集形成血栓，致使脑供血障碍，神经细胞变性坏死，NHISS评分升高[4]。神经细胞坏死时大量释放NSE因子，进而造成平滑肌细胞增殖，介导血管收缩；NPY是类多肽类物质，参与脑出血、脑梗死等病理过程[5-6]。

本研究数据显示，观察组NPY、NSE水平低于对照组，临床疗效高于对照组，PAgT、PAdT、CD62P水平低于对照组。提示大剂量阿托伐他汀联合替罗非班抑制血小板聚集，改善神经功能效果更佳。

其中PAgT、PAdT是反映血小板活化程度，CD62P可增加血小板黏附功能，替罗非班属非肽类抗血小板抑制药，通过与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，可抑制纤维蛋白原与血小板结合，进而降低PAgT水平[7]，延缓血栓形成，还可延缓或清除已形成的血栓，避免血栓堵塞血管而诱发血栓与炎症的级联反应，减轻神经细胞凋亡、坏死，联合阿托伐他汀可进一步改善神经功能效果。

原因如下：①阿托伐他汀通过拮抗甲羟戊酸合成，可促进内皮细胞一氧化氮的合成与释放，增强内皮功能，有效提高局部组织的缺血预适应，预防再灌注神经受损[8]。②通过抑制炎性因子的分泌，可降低黏附分子的相关表达，有效抑制血小板活性，减少血栓的形成，降低CD62P水平，改善临床症状[9]。而大剂量阿托伐他汀可改善血管内皮因子病理性增高状态，降低血流阻力，而常规剂量对此影响较小，还可预防机体在缺氧状态下造成一氧化氮合酶的表达受到抑制，促使血管舒张，保护神经，还具有一定的抗血小板效应，调节血小板功能效果更佳。相关研究指出[10]，阿托伐他汀改善血脂水平效果与剂量是相关的，剂量越大效果越佳，还可增加靶组织内药物浓度和药物强度，进而起效快，维持时间长，短期内改善疾病效果更佳，与李建辉等[11]学者研究结果基本符合，可佐证本研究结论。

综上所述，大剂量阿托伐他汀治疗SIP通过提高患者大脑血液供应，有效促进神经功能恢复，降低血小板聚集率和动脉粥样硬化的风险，进而增强疗效，安全性相对较高。