预后营养指数和肝细胞癌患者手术后感染及炎症反应标志物的关系研究

栗予北 李剑 徐勇超

（1.内黄县人民医院普外科，河南 安阳 456300；2.河南省肿瘤医院普外科，河南 郑州 450000）

肝细胞癌（肝癌）是全球常见的恶性肿瘤之一，死亡率较高[1]，临床诊断后主要采取肝切除手术进行治疗，但仍然存在较高的复发率，因此预后非常差，总死亡率与发病率之比约为0.95[2]。目前研究发现，预后营养及免疫状态在恶性肿瘤患者的预后中起着重要作用。预后营养指数（Prognostic nutritional index，PNI）可以通过血清白蛋白水平和外周血中的淋巴细胞数来确定[3]，其可以综合评价患者营养及免疫状态，是一种简单且实用的反应机体全身炎症反应的指标。有临床研究表明PNI与胰腺癌、肺癌、结肠癌的预后有一定的联系[4]，因此PNI可能成为研究肝癌患者发生术后感染和炎症的重要指标。

全身炎症反应（Systemic inflammatory response，SIR）与癌症有着一定的联系。长期的炎症现象会有利于肿瘤的形成，并且会使肿瘤的发展速度加快。另一方面，炎症也会影响治疗的效果并且会降低宿主的免疫监视功能。各类癌症患者的SIR水平通常通过淋巴细胞与单核细胞比值（Lymphocyte‑to‑monocyte ratio，LMR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil‑to‑lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（Platelet‑to‑lymphocyte ratio，PLR）反映[5]，它们也称为SIR标志物。

术后感染指患者手术后由于各种原因所导致的病情感染，不仅增加病人的痛苦、延缓患者的术后康复、增长术后住院时间、加剧诊疗费用负担，同时在一定程度上可增加患者的死亡风险。因此要想改善肝癌患者术后的预后情况，就必须提前预判术后是否会产生感染现象并且采取相应的抗感染措施，近期有证实PNI可以对肿瘤患者的营养状况进行预判评估[6]。因此，本研究旨在探讨预后营养指数和肝细胞癌患者手术后感染及炎症反应标志物的关系，以期为临床提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2016年2月至2019年3月接收的290例进行肝切除手术的肝癌患者作为研究对象。纳入标准：1行肝癌肝切除患者；2术后切除标本经病理证实为肝细胞肝癌的患者；3预后随访资料及病例资料完整者；4术前未经其他抗癌治疗；5术前无全身感染；6未合并其他恶性肿瘤。排除标准：1合并其他原发肿瘤者；2实验数据或随访信息不完整者；3死亡原因与原发肿瘤无关者；4合并影响淋巴细胞计数或血清白蛋白含量的其他疾病者；5术前接受其他抗癌治疗；6病情严重或危急难以评估其状况的患者；7因其他疾病导致营养不良的患者。

1.2 方法

随访分为电话随访和门诊复查两种调查方式。第一次随访在患者出院三个月后进行，之后1年内可以将随访的次数设置为每三个月一次，出院后2至3年可以将随访频率降低为半年一次，之后确保一年随访一次即可。随访时可以收集患者复诊时的腹部CT或B超情况、血清AFP，调查患者术后是否复发、复发者的复发时间和死亡时间、未复发者生活质量如何等。本研究将患者术后血清AFP值大于20 ng ▪ mL-1或者腹部B超/CT扫描检测到新的病兆定义为肿瘤复发[7]。研究从患者进行肝切除手术之后开始，直到患者死亡或最后一次随访结束。

1.3 评价指标

在进行肝切除手术前3 d收集淋巴细胞、中性粒细胞、血小板及白蛋白水平等血常规检测。所需的指标按以下方式进行计算：PLR=血小板数值/淋巴细胞数值。PNI=白蛋白水平+5×外周血淋巴细胞的总数。MLR=单核细胞数值/淋巴细胞数值。NLR=外周血中性粒细胞的总数/淋巴细胞的总数[8]。

1.4 统计学方法

PNI的最佳分界点（Cut off值）通过受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC曲线）确定。本实验所有的数据均采用SPSS 22.0软件（SPSS Inc，Chicago，IL，USA）处理，P<0.05代表差异有统计学意义。单因素分析用Fisher确切概率法或x2检验，以率（%）表示计数资料。P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PNI和SIR标志物的临界值

PNI的 ROC 曲线显示，约登指数为0.228，P=0.003，特异度为56.4%，敏感度65.5%，曲线下面积0.608（0.532，0.654），PNI的cutoff值为43。详见图1。根据PNI>43或≤43将患者分为高PNI组和低PNI组。MLR、NLR和PLR的中位数分别为0.25（范围：0.20–16.00）、2.38（范围：0.75–12.36）和112.6（范围：51.78–830.00），并将它们作为临界值。

2.2 患者特征

在290例肝癌患者中，男性患者居多，且年龄多在50岁以下。肝内播散的患者较少，但大多数患者会出现肝硬化现象，P>0.05，差异无统计学意义。详见表1。

表1 患者特征

2.3 PNI与SIR标志物的相关性

NLR<2.38时，高PNI组所占的比重较高，≥2.38时，低PNI组所占的比重较大，NLR与PNI整体呈负相关。MLR<0.25时，高PNI的患者较多，≥0.25时，低PNI的患者居多，整体呈负相关。PLR<112.6时，高PNI组比重大，≥112.6时，低PNI组比重大，整体呈负相关。P均<0.05，差异有统计学意义。详见表2。

表2 PNI与SIR标志物的相关性

2.4 ROC曲线分析PNI对肝癌术后感染的预测价值

根据术后是否感染为标准，ROC曲线分析显示，肝癌患者术前PNI值<43，对患者术后感染具有显著诊断价值 [AUC=0.825，94%CI（0.789，0.871），P<0.001]，以43为cut-off值，Youden 指数=0.5845，对诊断SSI的灵敏 度为69.13%，特异度为90.32%。

2.5 PNI与肝癌术后感染的关系

术后发生感染的患者中，低PNI组所占的比重较大，未感染的患者中高PNI组所占比重大，P<0.05，差异有统计学意义。详见表3。

2.6 肝癌术后感染的多元素分析

年龄、低蛋白血症与术后感染关系的P值>0.05，差异无统计学意义。术前PNI值影响肝癌术后是否发生感染 [OR=2.24，95% CI（1.187，4.258），P<0.05]。见表4。

表4 肝癌术后感染的多元素分析

3 讨论

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在全球肿瘤的发病中它位列第三，手术切除仍是治疗的最佳措施，但患者术后肿瘤复发高、长期生存差，因此探究可靠的术前预测指标具有积极且重要的临床意义和价值。炎症与肿瘤之间是密不可分的[9]。之所以会发生DNA受损和基因组不稳定的现象是因为炎症环境为活性氧(ROS)和活性氮介质(RNI)提供了来源[10]。而DNA损伤可导致炎症反应，促进肿瘤的发生发展[11]。术后感染是肝癌手术术后最常见的并发症之一，不仅延长住院时间、增加医疗负担，同时会增加病人的死亡风险，因此探讨预后营养指数与肝癌患者术后感染及炎症反应标志物的关系，对肝癌术后预后的预测价值有宝贵的临床实践意义。

最佳PNI临界值一般为45[12]，而我们通过ROC曲线得到最佳截断值为43，主要原因是我们是在术后首次检验所得PNI的取值，ALB水平及淋巴细胞数量均未达到理想值，最佳PNI值为43对后续研究的差异有统计学意义。

炎症在肝癌的形成及后续发展中扮演着重要的角色。淋巴细胞作为机体免疫系统中的重要组成部分[13]，通过产生细胞因子进而使癌细胞毒性死亡的方法调节机体免疫系统，可以预防肿瘤的形成和阻止肿瘤的复发[14]。本研究发现PNI与炎症反应标志物均呈负相关。许多研究证实[15]，良好的营养状况有利于机体免疫功能的维护，反过来炎症反应则会加剧肿瘤相关的营养不良发生。在体内，认为缺乏白蛋白与炎症反应紊乱相关。以往研究表明[16]，PNI降低的患者可能出现SIR增强，从而导致癌症患者的预后不良，这些发现与我们的结果一致。

虽然目前并无研究证实PNI影响肿瘤术后预后的具体因素，但已经证实炎症会影响肿瘤的形成、发展及复发。Jin Y 等[17]认为肝内微转移可通过诱导肝内Kuffer细胞产生多种细胞因子和趋化因子，一方面加剧机体全身炎症反应，造成机体低免疫状态，从而为肿瘤的发生、发展及复发提供良好的微环境；另一方面进一步加重肝脏合成代谢紊乱及后续性的低蛋白血症等。从这一角度来看，PNI指数具备评估肝癌患者机体状况的能力，并可作为患者预后预测的潜在指标之一。能反应病人营养状态的血清白蛋白和能反映宿主炎症情况的淋巴细胞共同构成了PNI，进而使PNI指数能够很好地预估评价患者的营养及炎症情况。NLR作为机体阻止微生物入侵第一道防线的中性粒细胞，能反应机体的炎症环境。当淋巴细胞数目减少时，NLR就会升高，免疫的第一道防线被攻破，微生物入侵，再加上宿主炎症反应的加重为肿瘤的形成、发展、复发提供了有利的条件，预后效果不佳，进而引起PNI降低。PLR：PLR对多种肿瘤都有良好的预后价值[18]。除了上述研究提到的淋巴细胞与肿瘤细胞的关系，血小板数量的增加与肿瘤患者预后差也是有一定联系的。血小板能释放一些促进肿瘤细胞粘附、增殖的生长因子，进而使患者的术后效果不佳，造成PNI值下降。MLR：同理是与淋巴细胞数有关，MLR值越高，表明淋巴细胞数越少，就会引起相关炎症的产生，造成预后营养指数降低。

由PNI与术后感染的ROC曲线可知，术前PNI能够较好的预测术后是否会发生感染，并且通过多元因素分析发现，术前PNI <43会引起肝癌患者产生术后感染现象。肝癌病人的营养状态可影响病人的抗感染能力、免疫能力、及组织愈合程度。所以，营养状况不良就会增加术后感染的几率。PNI指数多用于肿瘤病人的预后判断，对于肝癌手术术后手术部位感染研究甚少，相关研究[21]包括本研究结果均表明PNI与术后感染密切相关，低PNI评分是导致术后并发感染的强烈危险因素。综上所述，PNI是一种简单有效地用于预测肝癌术后并发感染的临床指标，术前低PNI评分的患者术后感染发生率较高。因此，通过术前测量患者PNI值，筛选出具有感染高危因素的患者加以营养支持干预显得尤为重要。