非游离前列腺特异性抗原密度在前列腺癌筛查中的价值

周家扬 丁银芳 叶利洪

前列腺特异性抗原（prostate specific antigen,PSA）作为血清标志物，不仅可诊断前列腺癌（prostate cancer,PCa），还有助于医生对PCa患者进行分期及随访观察。随着PSA筛查的广泛开展以及对PSA的认识逐渐加深，发现其虽具有器官特异性，但不具有癌症特异性[1]。尤其当PSA在4～10 ng/ml时，PCa检出率仅为4.1%～25.0%[2]。为了提高PSA用于PCa活检诊断预测的准确性，临床上出现了游离比总前列腺特异性抗原（freeto-total PSA，f/tPSA）、PSA 密度（PSA density，PSAd）、PSA速率等指标，并发现根据这些指标的提示选择穿刺病例，可在一定程度上提高前列腺穿刺活检的阳性率[3]。游离前列腺特异性抗原（free PSA，fPSA）通过与血清α1抗糜蛋白酶（antichymotrypsin，ACT）结合形成 PSAACT，而PCa细胞中富含ACT[4]，笔者通过计算总前列腺特异性抗原（total PSA，tPSA）、fPSA、前列腺体积（prostate volume，PV）得出非游离 PSAd（non-free-PSA density，nfPSAd）这一指标，并与其他检测指标进行比较，探讨nfPSAd在PCa筛查中的价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月至2020年12月中国医科大学绍兴医院泌尿外科门诊需行前列腺穿刺活检的患者373例。纳入标准：（1）门诊检查PSA＞4.0 ng/ml；（2）PSA＜4.0 ng/ml但体格检查或影像学检查考虑可疑；（3）能配合医生进行前列腺穿刺活检及PSA、fPSA检测；（4）所有患者及家属均知情同意。排除标准：（1）6周内有急性尿潴留、前列腺炎相关疾病或尿道侵入检查等病史；（2）1个月内有泌尿系统感染史；（3）既往3个月服用过治疗前列腺疾病相关药物；（4）经治疗PSA可降至4 ng/ml以下；（5）不同意行前列腺穿刺活检或身体状况不能行穿刺活检的患者。患者年龄45～88（69.6±8.0）岁，均行经直肠超声引导下前列腺穿刺活检，采用“12+X”穿刺活检术，对于可疑病变区加穿2～4针，病理检查结果PCa 111例（29.8%），良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）262例（70.2%）。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 血清tPSA、fPSA均在直肠指诊以及前列腺穿刺活检前检测。抽取患者静脉血5 ml，采用罗氏cobas 6000 e601全自动电化学发光免疫分析仪检测，检测试剂为仪器配套试剂，测得患者的tPSA、fPSA。PV的计算公式：前列腺前后径×左右径×上下径×π/6，各径由超声科副主任医师及以上通过前列腺超声测得。最终计算 PSAd=tPSA/PV，nfPSAd=（tPSA-fPSA）/PV。根据PSA值将患者分为3组：PSA＜4 ng/ml组29例、PSA 4～10 ng/ml组 190例、PSA＞10 ng/ml组 154例。根据PV将患者分为PV＜50 ml组211例和PV≥50 ml组162例。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。采用ROC曲线比较各项预测指标对PCa的诊断效能，计算灵敏度、特异度、约登指数，并根据约登指数最大值作为nfPSAd诊断PCa的最佳截断值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCa和BPH患者各项指标的比较 两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05），PCa组PV、f/tPSA低于BPH组，而 tPSA、PSAd、nfPSAd高于 BPH组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表1。

表1 PCa和BPH患者各项指标比较

2.2 各指标诊断PCa的ROC曲线分析 结果发现，tPSA、PSAd、f/tPSA、nfPSAd 4项指标的AUC分别为0.695、0.797、0.741、0.814。nfPSAd 诊断 PCa的最佳截断值为 0.21 ng/ml2，约登指数为 0.495，灵敏度为0.667，特异度为0.828，见图1。参考《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2014版》[5]，当tPSA≥4 ng/ml、f/tPSA≤0.16、PSAd≥0.15 ng/ml2及 nfPSAd＞0.21 ng/ml2考虑为PCa，结果显示虽然nfPSAd诊断PCa的灵敏度不如tPSA、f/tPSA及PSAd，但其余3项数据却显著高于另外3项指标，见表2。

表2 各项预测指标诊断PCa的效能

图1 非游离前列腺特异性抗原密度诊断前列腺癌的ROC曲线

2.3 不同PSA范围各项指标诊断PCa的效能比较PSA＜4 ng/ml时，PSAd、f/tPSA、nfPSAd的 AUC 分别为0.019、0.611、0.519，穿刺阳性率为 6.90%（2/29）。PSA 4～10 ng/ml时，PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 分别为0.728、0.684、0.751，穿刺阳性率为 21.58%（41/190）。PSA＞10 ng/ml时，PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 分别是 0.815、0.710、0.823，穿刺阳性率为 44.16%（68/154），见表 3、4、5。

表3 PSA＜4 ng/ml组各项预测指标诊断PCa的效能

表4 PSA 4～10 ng/ml组各项预测指标诊断PCa的效能

表5 PSA＞10 ng/ml组各项预测指标诊断PCa的效能

2.4 不同PV各项指标诊断PCa的效能比较 PV＜50 ml时，tPSA、PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 为 0.760、0.785、0.694、0.798，穿刺阳性率为 43.60%（92/211）。PV≥50 ml时，tPSA、PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 为0.610、0.655、0.666、0.667，穿刺阳性率为 11.73%（19/162）。见表 6、7。

表6 PV＜50 ml组各项预测指标诊断PCa的效能

表7 PV≥50 ml组各项预测指标诊断PCa的效能

3 讨论

80年代后期临床上出现血清PSA检测，其对PCa的早期诊断、咨询及检测提供了可能，国内外学者还对PSA指标比如f/tPSA、PSAd、PSA速率进行不断研究，并被临床广泛参考引用，与此同时，更多的新型指标被不断发现及使用于前列腺穿刺活检结果的预测[6]，但因各种原因未被普及[7]。PSA以多种不同形式存在于血清中，这些形式主要分为复合PSA（complex PSA，cPSA）与fPSA两大类。其中cPSA主要组成为fPSA通过与血清ACT结合形成的PSA-ACT以及与α2-巨球蛋白（α2-Macroglobulin，α2-M）结合形成的 PSA-α2M，其中PSA的抗原簇被α2-M封闭，这种结合形态不能被目前免疫分析测得[4]。PSA-ACT可通过化学发光免疫定量试剂测得，但目前国内尚无特异性检测PSA-ACT化学发光免疫定量试剂，且国外试剂价格昂贵，不利于大范围的推广[8]。PCa细胞中富含ACT，因此可通过（tPSA-fPSA）/PV计算得出nfPSAd。目前有关nfPSAd的研究报道较少，其测量指标均可在各级医院开展，因此笔者旨在探讨nfPSAd对早期诊断PCa的预测价值。

本研究结果发现，nfPSAd考虑PCa的最佳截断值为0.21 ng/ml2，AUC为0.814，其对PCa的诊断在各参数中具有最高的准确性，其特异度、约登指数、诊断符合率及AUC均高于tPSA、f/tPSA、PSAd，本研究中预测前列腺穿刺活检病理的最佳诊断指标。同时通过比较各个PSA区域内PSAd、nfPSAd、f/tPSA的AUC、灵敏度、特异度、约登指数、诊断符合率发现，当PSA＜4 ng/ml时，f/tPSA诊断PCa具有较好的表现，其原因可能因tPSA过少，使得另外两项参数的使用上易产生较大的误差。同时数据较少，存在较大的误差。PSA位于灰区时，穿刺阳性率为21.58%（41/190），其结果与中国前列腺癌联盟（Chinese Prostate Cancer Consortium，CPCC）的PSA灰区穿刺活检结果25.1%相似[9]，同时PSA位于灰区以及＞10 ng/ml时，nfPSAd虽在灵敏度上有所不足，但AUC、特异度、诊断符合率均明显优于其他两项指标。因此根据nfPSAd较低的灵敏度，以及高特异度、诊断符合率、AUC的特点，笔者考虑其可作为在tPSA、PSAd、f/tPSA筛查后进一步考虑的指标。

同时通过比较两组体积可以发现，当PV≥50 ml时，本研究中的各项参数的灵敏度、AUC、约登指数、穿刺阳性率均明显降低，其原因可能是由于BPH中PSA产生量不是固定的。导致前列腺随PV增大时PSA呈非线性上高[10]。亦首次前列腺穿刺，在大体积前列腺中，初次穿刺过程中很容易造成漏诊[11]，但nfPSAd不管在PV≥50 ml或PV＜50 ml的前列腺中对前列腺穿刺活检的预测能力，虽在灵敏度上不强，但在其他各项数据上均显著优于其余指标。其原因可能是因为通过计算tPSA-fPSA得出的nfPSA可以在一定程度上减少因前列腺体积增长及其他因素而导致的PSA非线性增加。同时因体积增大而导致的上述结果，也可作为对患者进行个体化的穿刺依据，例如对影像学考虑异常的区域及大体积患者适当增加穿刺针数，以提高阳性率。

综上所述，根据nfPSAd的高特异度、诊断符合率及约登指数，以及本次结果得出nfPSAd最佳截断值为0.21 ng/ml2。可将其作为 tPSA、PSAd、f/tPSA 筛查后，进一步诊断、咨询和随访的指标。同时也可对不同的患者制定个体化的穿刺策略，以此来减少因体积增长影响而导致的穿刺阳性率降低或不同PSA范围时参考指标的选择。