血液透析患者高钾血症风险预测模型的构建与评价

陈佩佩 金烈 梅紫薇 周丽美 张彬娥 章巧庆 朱雅艳

终末期肾病是慢性肾脏病患者的最终阶段。根据相关流行病学报告显示，我国大陆地区在2008年后终末期肾病的发病率总体呈持续增长趋势[1]，严重威胁人民生命健康。目前，血液透析、腹膜透析、肾移植是维持终末期肾病患者生命的主要肾脏替代治疗方式，能有效延长患者的生存时间，其中血液透析应用广泛。2016年我国血液透析患者数约为57.8万，占中国人口的比例为384.13/100万[2]。然而治疗期间，发生高钾血症是血液透析患者常见的代谢并发症和主要死亡原因之一[3]。高钾血症早期多表现为乏力、恶心，严重者可导致呼吸困难、心脏停搏甚至死亡[4-5]。黄金平等[6]研究报道中显示，血液透析患者的高钾血症发生率远远大于腹膜透析患者（34.4%比3.3%，P＜0.05）。并且血液透析患者发生高钾血症具有隐匿性和长期性，多数高钾血症患者无心电图异常表现，一旦出现心电图异常的高钾血症已是危急症状，需紧急处理[7]，显著影响患者的肾脏病进展和生存质量[8]，增加医疗成本。笔者对血液透析患者发生高钾血症的危险因素进行分析，旨在建立具有良好预测能力的高钾血症风险预测模型，为临床干预提供参考，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2018年4月至2021年8月丽水市中心医院规律性行血液透析治疗的260例患者，男148 例，女 112 例，年龄 19～91（61.45±13.90）岁。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）临床上确诊的进入终末期肾病阶段，并在本院接受血液透析治疗时间≥3个月；（3）2个月内至少有1次电解质、肾功能等相关辅助检查的数据记录。排除标准：（1）病程记录不完整，需要分析的检测指标数据不完整；（2）肾脏替代治疗方式中途更换者；（3）在检测相关指标的1个月以内，发生与血液透析无关的情况，如外伤、手术感染者。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 通过本院使用的浙江省血液透析管理系统收集患者数据信息，基于查阅文献和专业知识、前期研究基础和专家评估，将是否发生高钾血症（血钾值＞5.5 mmol/L为高钾血症）作为因变量，确定36个潜在的风险因素作为自变量，并分为一般资料和实验室资料。一般资料包括性别、年龄、身高、干体重、透前体重、原发病、职业、教育程度、是否合并糖尿病、高血压；实验室资料包括血液透析治疗时间、通路类型、透析方式、透析次数、超滤量、血流量、Hb、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿素、尿酸、估算肾小球过滤率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐、血钠、血钙、白蛋白、血磷、葡萄糖、尿素下降率（urea reduction ration，URR）、尿素清除指数（KT/V）、TC、TG、LDL、HDL、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、是否使用呋塞米、是否使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosternone system，RAAS）抑制剂。

1.3 血液透析患者高钾血症预测模型的构建 将260例患者随机抽样按照7∶3比例分为建模集（182例）和验证集（78例），以用于血液透析患者发生高钾血症预测模型的构建和验证。在建模集中，采用Lasso回归对数据进行分析，筛选出独立危险因素，并对其进行交叉验证。将经最小绝对收缩和选择算子（Lasso）回归筛选出的独立危险因素纳入多因素logistic回归分析建立风险预测模型。采用Hosmer-lemeshow检验判断预测模型的拟合度。绘制ROC曲线测定模型的区分度，校正曲线对真实值和模型的预测值进行拟合，采用列线图呈现模型效果。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以频数、百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Stata 15.0统计软件进行Lasso回归和多因素logistic回归，绘制ROC曲线、校正曲线、临床决策曲线及列线图。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液透析患者的基本资料 260例患者中发生高钾血症126例，发生率为48.5%。高钾血症组和血钾正常组患者的基本资料比较见表1，结果发现，高钾血症组血流量、超滤量、Hb、白蛋白、血液透析治疗时间、尿素、尿酸、血肌酐、血磷均高于血钾正常组，而血钠、hs-CRP、eGFR水平低于血钾正常组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。建模集和验证集患者的基本资料比较见表2，两组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），表明随机抽样符合要求，数据可进行后续研究。

表1 高钾血症组和血钾正常组患者的基本资料比较

续表1

表2 血液透析患者建模集和验证集的基本资料比较

2.2 血液透析患者发生高钾血症的Lasso回归和多因素logistic回归分析 Lasso回归分析结果显示，Hb、血钠、白蛋白、尿素、血磷是血液透析患者高钾血症的独立危险因素，见图1、2和表3。将Lasso筛选的独立危险因素纳入多因素logistic回归分析中进行模型建立，结果见表4。

表3 血液透析患者发生高钾血症的Lasso回归分析

表4 血液透析患者发生高钾血症的logistic多因素回归分析

图1 Lasso回归分析筛选危险因素（图中每条实线代表不同惩罚系数时各个自变量进入模型的动态过程）

图2 Lasso交叉验证（竖直实线代表最小误差时惩罚系数所在的取值，竖直虚线代表1个标准误时惩罚系数所在的取值）

2.3 风险预测模型的验证 将Lasso回归筛选出的危险因素纳入多因素logistic回归分析，对建模集进行血液透析患者高钾血症风险预测模型的建立。采用Hosmer-Lemeshow检验对预测模型进行检验，结果显示建模集 χ2=1.37、P=0.999，验证集 χ2=11.85、P=0.295，表明模型预测值和真实值之间差异无统计学意义，模型工作效果良好。建模集AUC为0.788（95%CI：0.723～0.853），验证集 AUC 为 0.706（95%CI：0.587～0.825），显示该预测模型为中度区分度，具有较好的预测性能，见图3、4。校准曲线显示真实值和模型预测值拟合度良好，决策曲线可知对血液透析高钾血症患者干预的获益程度，列线图对模型进行效果呈现，见图5-9。

图3 建模集血液透析患者高钾血症风险预测模型ROC曲线

图4 验证集血液透析患者高钾血症风险预测模型ROC曲线

图5 建模集血液透析患者高钾血症风险预测模型校准曲线（虚线是理想模型所在的参考线，实线表示模型预测性能偏差的修正，竖线是95%CI）

图6 验证集血液透析患者高钾血症风险预测模型校准曲线（虚线是理想模型所在的参考线，实线表示模型预测性能偏差的修正，竖线是95%CI）

图7 建模集血液透析患者高钾血症风险预测模型决策曲线（A代表没有患者为高钾血症的假设决策曲线；B代表模型的决策曲线，实线代表所有患者均为高钾血症）

图8 验证集血液透析患者高钾血症风险预测模型决策曲线（A代表没有患者为高钾血症的假设决策曲线；B代表模型的决策曲线，实线代表所有患者均为高钾血症）

图9 血液透析患者高钾血症风险预测模型列线图

3 讨论

尽管血液透析可以清除毒素，但接受血液透析治疗的终末期肾病患者仍然是发生高钾血症的高危人群，且具有反复发作性[9-10]。一项日本真实世界研究表明，终末期肾病患者高钾血症发生率为51.19%，合并高钾血症的病死率最高可达35.58%[11]。本研究Lasso回归分析结果表明，Hb、血钠、白蛋白、尿素、血磷为血液透析患者发生高钾血症的独立危险因素。血液透析患者常出现水钠潴留和容量过多，且日常饮食限制钠盐摄入，病久体质消耗，蛋白质分解过多造成细胞内张力降低，水分逸出，容易引起低钠血症，细胞内Na+与K+置换导致钾在体内蓄积增多[12]，故低钠血症往往提示患者具有潜在的血钾升高风险。研究显示，尿素是血液透析患者发生高钾血症的独立危险因素，尿素升高会增加高钾血症的发生风险[13]。高血磷水平也与血液透析高钾血症发生显著相关，血磷水平偏高提示患者可能存在透析不充分，从而影响血钾的清除。此外，笔者发现Hb和白蛋白水平越高会增加血液透析患者高钾血症发生率。此结果与文献报道结果一致[14]。饮食对钾的摄入也是影响血液透析患者血钾水平的一个重要原因[15]。Hb、白蛋白水平较高的患者往往营养、饮食状况较好，提示可能从日常饮食中摄入的钾高于血钾正常的患者。对于这类患者，应对其日常膳食进行优化，配合低钾饮食，宣教患者注意控制饮食中钾的摄入。

本研究采用Lasso回归分析进行危险因素的选择。Lasso回归是一种变量选择和参数估计相结合的方法，通过在最小二乘回归的基础上增加惩罚函数，对自变量的回归系数进行压缩和降维处理，将无意义和意义较小的自变量系数压缩至0，从而筛选出更有意义的自变量。相比于采用logistic回归筛选影响因素，Lasso回归可以解决logistic回归对变量多重共线性的问题[16-17]。适用于临床研究中自变量太多，样本量少，及自变量存在相关性指标的问题。

本研究通过对260例血液透析患者资料信息进行Lasso回归和多因素logistic回归分析，筛选血液透析患者发生高钾血症独立危险因素，建立了风险预测模型。AUC为0.5～0.7时，表明诊断价值低，0.7～0.9时表明模型为中等预测效果，预测效果可接受，＞0.9时，表明模型具有高等预测效果[18-19]，预测效果较好。本研究以灵敏度为纵坐标、1-特异度为横坐标，建立建模集AUC为0.788（＞0.75），验证集AUC为0.706，表明具有中度预测效能。校准曲线结果表明模型预测值和真实值拟合度较好。列线图对模型进行了效果呈现，临床医务人员可根据患者的实际情况进行评分，根据总分判断患者发生高钾血症的风险概率，可对高危患者进行及时干预，阻止其结局事件的发生。

国内外对慢性肾脏病患者发生高钾血症的影响因素研究较多，但缺乏有效的手段对规律血液透析的患者进行高钾血症的预测。本研究构建的血液透析患者发生高钾血症风险预测模型，弥补了对血液透析患者的早期预测并干预潜在高钾血症发生的空白。然而，本研究依然存在一些局限性，例如：（1）研究及验证数据仅来源于单中心调查，样本量较小，后续研究可围绕多中心、大样本量展开，避免因小样本研究所带来的偏差。（2）由于本研究缺少患者生活饮食习惯的随访记录数据，未将食用含高钾食物的因素纳入风险因素中。而研究表明，含高钾离子食物也有潜在诱发高钾血症的可能[15]。（3）本研究将研究对象按照7∶3的比例随机分为建模集和验证集，验证模型的方法采用内部验证法，未对模型进行外部验证。将在后期纳入符合准入标准的血液透析患者对模型进行外部验证。本研究将在后期弥补这两点不足，继续优化血液透析患者发生高钾血症的风险预测模型，提高其准确度。

综上所述，Hb、血钠、白蛋白、尿素、血磷为血液透析患者发生高钾血症的独立危险因素。利用多因素logistic回归分析建立的高钾血症风险预测模型作为一种量化的评估工具，有助于医务人员在血液透析患者随访期间进行评估，了解患者发生高钾血症的风险概率，及时进行人为干预，从而提高终末期肾病患者的生存时间和生活质量，对临床具有指导意义。