PET/MRI影像组学特征预测肺腺癌与肺鳞癌病理分型价值

唐新 梁江涛 向柏林 王玫 牛家玲 王晓玲 丁忠祥

2020年全球新发癌症病例1 929万例，其中肺癌占220万（11.4%）；全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌约180万（18.0%），肺癌已成为第二大常见癌症和癌症患者死亡的主要原因[1-2]。近年来，影像学、分子生物学、临床等多学科的协同合作使肺癌的诊治水平得到了进一步提升，但是目前肺癌的诊断和治疗仍主要依赖影像医师和临床医师的主观经验，对影像检查所产生的数据信息缺乏系统分析。穿刺活检是诊断肺癌的金标准，但其具有侵入性、不可重复性，有潜在并发症发生风险，而影像组学的无创性及可重复性为肿瘤的诊治带来了新的希望及方向。影像组学是采用自动化数据特征化算法将医学影像转化为具有高分辨率的、可挖掘的特征空间数据，量化病灶形态学特征及内部的异质性，从而获得大量人眼无法察觉的量化影像特征[3]。近年来已有许多学者对肺癌作出了一系列影像组学研究，甄涛等[4]发现基于胸部CT Rad-score、图像语义特征及临床特征资料建立的联合模型所得到的列线图，可预测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）EGFR基因突变，并且腺癌、鳞癌的部分影像组学特征反映的肿瘤异质性有望为病理诊断提供一种高效、无创的检测方法。沙雪等[5]研究基于治疗前氟代脱氧葡萄糖（18F-fludeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT影像建立模型能预测NSCLC病理亚型。但是CT及PET/CT辐射剂量高，且对软组织分辨率不及MRI，而PET/MRI结合了 PET的肿瘤组织代谢信息和MRI的肿瘤组织功能信息，可能对肺癌病理分型有更大的预测价值。因此，笔者采用PET/MRI影像组学方法，寻找肺腺癌与肺鳞癌病理分型的影像学定量新参数，构建预测模型，并探讨该技术在无创性预测肺腺癌与肺鳞癌病理分型中的价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2018年10月至2020年12月杭州市全景影像中心初次确诊进行PET/MRI动态增强检查，且经手术或穿刺检查证实为肺腺癌或肺鳞癌患者53例，男40例，女13例，年龄23～80岁，中位年龄53岁；其中肺腺癌36例，肺鳞癌17例。纳入标准：（1）患者均在治疗前行PET/MRI检查，并经病理检查证实为腺癌或鳞癌；（2）未进行任何化疗或放疗及手术治疗；（3）可获得治疗前全身和胸部肺癌病灶显影清晰的 PET/MRI图像；（4）注射对比剂后40～60 min即行PET/MRI检查者。排除标准：（1）PET或MRI图像不符合诊断标准者（如：有明显金属或运动伪影、小肿瘤及磨玻璃结节显像不清等）；（2）有MRI检查禁忌证或不能耐受检查者；（3）有胸部其他恶性肿瘤病史或伴发其他系统恶性肿瘤的患者；（4）患者在PET/MR检查前接受过任何形式治疗（如放疗、化疗等）；（5）经病理检查证实为腺癌及鳞癌以外的组织学病理类型。本研究经杭州市全景影像中心医学伦理委员会批准（科研医伦审第2021-008号），所有患者均签署知情同意书。

1.2 仪器 使用美国GE公司一体化TOF PET/MRI采集影像数据。该系统由具有TOF技术的PET探测器（TOF-PET）与最新一代750 W 3.0T磁共振仪组成。TOF-PET探测器由最先进固相阵列式光电转化器（SiPM）和新一代LBS晶体构成。横向FOV：60 cm，轴向FOV：25 cm，横向分辨率（距离中心1 cm）：4.2 mm，轴向分辨率（距离中心1 cm）：5.8 mm，时间分辨率385 ps，能量分辨率11%，灵敏度21 cps/kBq，最薄采集层厚：2.8 mm，实现PET与MRI同步扫描。对比剂采用18F-FDG，由南京江源安迪科正电子研究发展有限公司及上海原子科兴药业有限公司提供，放射化学纯度≥95%。

1.3 方法 患者禁食6 h以上，注射18F-FDG前血糖浓度控制于7.8 mmol/L以下。患者按3.7 Mbq/kg注射18F-FDG，40 min后行全身PET/MRI显像。患者取仰卧位，扫描范围：头顶到股骨中段，必要时加扫至足底。MRI序列包括：轴位 LAVA-Flex T1、fs-PROPELLER T2、DWI（b=800 s/mm2），冠状位 fs-PROPELLER T2，注射对比剂后增强扫描轴位（T1WI）和冠状位（T1WI），层厚5 mm，层间距 1.0 mm，FOV 40.0 mm，检查时间30 min，呼吸门控采集。同时3D模式下采集PET图像，重建方法为有序子集最大期望值法（OSEM），应用TOF信息重建及点扩散函数（PSF）校正，再根据呼吸频率调整触发时间，最后得到全身和局部的 PET、MRI及PET/MRI融合图像。本研究选择胸部局部轴位T2WI和PET作为放射组学特征提取序列[6-7]。

1.4 影像组学数据处理 应用联影uAI Research Portal软件对病灶的感兴趣区（region of interest，ROI）进行影像组学分析[8-10]。影像组学的工作流程主要包括以下几个步骤：图像分割、特征提取、特征选择、机器学习建模。

1.4.1 图像分割 将DICOM格式的胸部PET及MRI图像导入ITK-SNAP软件，使用ITK-SNAP软件于PET和MRI轴位图像上对患者ROI进行勾画，沿着肺癌原发灶边缘进行手动勾画，排除邻近正常组织及淋巴结，将PET图像和MRI图像的分割边界相重合，最后将从PET和MRI图像中分别获得的三维分割图像结果依次导出原图及相应的ROI图（图1）。将分割结果保存为nii图像文件，所有图像均由2位具有多年胸部PET/MRI诊断经验、获得MRI上岗证的主治及以上职称影像科医师分别对MRI T2WI及PET原发病灶进行ROI分割，然后将结果进行组内相关系数（intra-class correlation coefficient，ICC）分析，获得观察者间一致性。

图1 病灶感兴趣区图像（a：横轴位PET；b：冠状位PET；c：矢状位 PET；d：横轴位 MRI）

1.4.2 特征提取 （1）加载数据：首先将所有原始图像及ROI数据按PET及MRI分类批量导入联影uAI Research Portal软件中；（2）添加标签：特征计算完成后，选择Add labels，为受试者添加Label（设定腺癌为阳性，标“1”，鳞癌为阴性，标“0”），按五折交叉验证方式[8，11-12]将数据集分为训练组及测试组，见图 2、3。

图2 训练组Label

图3 测试组Label

1.4.3 特征选择 将提取的PET和MRI的组学特征导入软件中进行特征选择。在Z评分标准化后，分别在MRI和PET图像中提取2 600个组学特征，并通过经最小绝对收缩和选择算子（Lasso）回归进行筛选及降维，之后把得到的特征分别纳入逻辑回归分类器中进行训练，分别得到基于MRI图像（12个）和基于PET图像的组学模型（9个）。然后把MRI和PET图像的特征合并再次通过Lasso回归进行筛选及降维，最终从每个序列图像中筛选出与肺癌组织学分型最相关的5个影像组学特征。

1.4.4 机器学习建模 根据影像组学标签构建PET/MRI影像组学模型，模型在训练组和测试组的准确度使用ROC曲线进行评估。影像组学标签分数（Radscore）=-0.009794361*wavelet_glszm_wavelet-lhh-graylevelnonuniformity+-0.017192137*log_glcm_log-sigma-2-mm-3d-inversevariance+-0.017788094*normalize_ngtdm_busyness+-0.020513171*specklenoise_ngtdm_contrast+-0.03315792*normalize_glrlm_runlengthnonuniformity+0.6792447。

1.5 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验。所有影像组学的分析均基于uAI Research Portal软件。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病理分型肺癌患者的临床资料比较 不同病理分型肺癌患者的性别、年龄、肿瘤生长部位、最大标准摄取值（SUVmax）、糖酵解总量（TLG）的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 不同病理分型肺癌患者的临床资料比较

2.2 2位医生判读结果的一致性检验 ICC分析结果显示，ICC=0.83，说明一致性良好。取高年资医师的ROI结果进行后续计算。

2.3 基于MRI及PET图像的最佳影像特征结果 应用uAI Research Portal软件计算得到2 600个影像组学参数，通过Z评分标准化及Lasso回归得到5个最佳组学特征，见图4。

图4 PET/MRI预测模型最佳组学特征及其最佳权重比值

2.4 PET/MRI预测模型结果 根据所得到5个最佳组学特征，分别构建训练组及测试组ROC曲线，训练组和测试组的AUC分别为0.881和0.826，见图5、6；同时应用Z评分标准化及Lasso回归得到基于PET/MRI预测模型训练组及测试组的AUC、F1评分法、召回率、精密度、灵敏度、准确度分别是0.881及0.826、0.882 及 0.781、0.931 及 0.829、0.838 及 0.768、0.931及 0.829、0.831 及 0.714。

图5 PET/MRI预测模型训练组ROC曲线

图6 PET/MRI预测模型测试组ROC曲线

3 讨论

本研究基于胸部MRI及PET图像建立的PET/MRI预测模型，对36例肺腺癌和17例肺鳞癌患者进行分析，结果PET/MRI预测模型得到5个特征参数，包含2个强度特征与3个纹理特征，其中normalize_glrlm_runlengthnonuniformity占最大权重比值。wavelet_glszm_wavelet-lhh-graylevelnonuniformity：通过小波滤波器筛选得到的灰度大小区域矩阵特征值，主要是基于直方图的统计学特征描述，是纹理特征的高阶统计，它测量图像的灰度不均匀性，特征值越低表示图像灰度越均匀；log_glcm_log-sigma-2-mm-3d-inversevariance：通过高斯-拉普拉斯平滑处理后的图像中提取的特征，该特征是基于图像的灰度共生矩阵计值，属于纹理特征，它通过统计两个灰阶值在指定空间分布上出现的频率分布，反映图像纹理局部变化的大小；若图像纹理较均匀，变化缓慢，则该特征值会较大，反之则较小。normalize_ngtdm_busyness：对归一化后的图像提取的特征，属于一阶强度特征，该特征计算图像邻域灰度差矩阵的繁忙度，反映某个像素与其所在邻域平均灰度值之间的差异；该特征值越高，说明像素在其邻域内的强度变化越快速。specklenoise_ngtdm_contrast：通过斑点滤波器筛选得到的邻域灰度差矩阵特征值，该特征计算了图像邻域灰度差矩阵的对比度，它反映了图像灰度强度变化的空间速率；该特征值越大，图像灰度范围和空间变化率越大。normalize_glrlm_runlengthnonuniformity：属于纹理特征，该特征计算了图像灰度行程矩阵的行程长度不均匀性。灰度行程矩阵量化灰度游行的长度，其反映图像在某个方向上具有相同灰度值的连续像素数量。行程长度不均匀性测量整个图像中游程长度的相似性，较低的值表示图像中游程长度之间的同质性更高，本研究说明纹理特征与肺腺癌及肺鳞癌病理分型更相关，且normalize_glrlm_runlengthnonuniformity值较低，说明肺腺癌较肺鳞癌有更高的同质性，更低的异质性，Orlhac等[13]研究与本研究结果一致。肿瘤细胞的异质性是恶性肿瘤的特征之一，是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异，异质性越高的肿瘤，恶性程度越高，预后越差。

梁伟等[14]构建的CT影像组学模型预测肺癌亚型分类的准确率为75%，组学特征的AUC结果为0.69。王彬冰等[15]发现CT影像深度学习方法可以有效地鉴别周围型肺癌和肺结核球，沙雪等[5]研究表明治疗前18F-FDG PET/CT影像组学特征预测NSCLC病理亚型，逆差矩、同质性、短区域因子的AUC分别为0.770、0.768和0.754，均可为病理诊断提供一种高效、无创的检测方法。本研究应用五折交叉验证法构建了基于胸部MRI及PET的PET/MRI预测模型，结果PET/MRI预测模型训练组及测试组的 AUC、召回率、精密度、灵敏度、准确度分别是0.881及0.826、0.931及0.829、0.838 及 0.768、0.931 及 0.829、0.831 及 0.714。训练组和测试组的AUC值非常接近，说明该数据评估模型的拟合度较好，有很好的一致性、稳定性，同时也说明胸部PET/MRI预测模型能够对肺腺癌及肺鳞癌病理分型作出有效的预测。而且PET/MRI作为一种非侵入性成像手段，其不仅较PET/CT明显降低了辐射剂量，而且可以在一次检查中提供肿瘤的形态学、功能学及分子影像学信息，与组织病理学和基因检测方法相比，PET/MRI检查不仅可以克服取样偏差和活检引起的并发症，而且有望在预测生物标志物方面提供更全面、更准确的信息。

综上所述，PET/MRI预测模型能对肺腺癌及肺鳞癌病理分型进行无创性术前评估及预测，有利于临床提前制定个体精准化的治疗方案。