动态对比增强磁共振成像定量参数与半定量参数评估晚期肺癌患者放化疗敏感性的价值分析

孙素芳，孟静，刘琳

漯河市中心医院（漯河医专第一附属医院）医学影像科，河南 漯河 462000

肺癌的发生与患者居住环境、生活习惯、家族遗传、先天性因素以及免疫功能降低等因素密切相关，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为主要类型，其中部分患者确诊时已处于肿瘤中晚期，约30%的局部晚期NSCLC患者错失了手术治疗的最佳机会，通常予以放化疗等综合治疗[1-2]。同步放化疗是重要的治疗手段，因机体对肿瘤药物及放疗耐受性不同，即使同一病理类型、同一临床分期的NSCLC患者治疗前后肿瘤消退率也有所差异，肿瘤放射敏感性存在较大的个体差异[3-4]。动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）技术可在短时间内完成扫描，减少心跳、呼吸等运动伪影，其信号强度及表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值不仅用于鉴别肺癌病变类型，其他定量参数能够提供肿瘤组织血流灌注功能性信息，继而评估肿瘤治疗情况[3-4]。为充分反映个体肿瘤的放化疗敏感性，及时评估肿瘤细胞的增殖、化疗及靶向药物治疗效果，本研究分析DCEMRI定量参数与半定量参数对晚期肺癌患者放化疗敏感性的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年3月至2019年3月漯河市中心医院收治的经病理检查证实为局部晚期肺癌患者的病历资料。纳入标准：①相关影像学结果及实验室检查显示为局部晚期肺癌；②所有患者在检查前均未接受放化疗及外科手术治疗；③均配合完成MRI检查，均匀规律呼吸。排除标准：①装有心脏起搏器、心脏瓣膜或其他金属等MRI检查禁忌证；②妊娠期或哺乳期；③过敏体质或支气管哮喘史；④合并严重心、肝、肺功能障碍。根据纳入、排除标准，共纳入36例局部晚期肺癌患者，年龄 32～76岁，平均（54.3±7.8）岁；临床症状：咳血或痰中带血33例，咳痰27例，发热31例，胸闷15例。临床分期：ⅢA期23例，ⅢB期13例。根据肿瘤退缩及病理学检查情况分为敏感组（21例）和低敏感组（15例）。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检查及治疗方法

选择美国GE公司生产的Signa Excite HDx型3.0T磁共振扫描仪。①患者在MRI扫描前3～4 h禁止饮食，训练患者屏气与吸气，嘱咐患者尽量保持呼吸均匀一致，患者取仰卧位，头先进，双手平放置于身体两侧。②常规扫描包括常规横轴面、矢状面、冠状面，T2加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）冠状位扫描采用T2-半傅立叶采集单次激发快速自旋回波序列（T2-half-fourieracquisition singo-shot turbo-SE，T2-HASTE），扫描参数：重复时间（repetition time，TR）1400 ms，回波时间（echo time，TE）92 ms，层厚6.0 mm，层间距1.2 mm；T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）横断位扫描采用T1-扰相位梯度回波脉冲序列，参数：TR 172 ms，TE 4.86 ms，层厚6.0 mm，层间距1.2 mm；T2WI横断位扫描采用快速自旋回波（fast-spin Echo，TSE）序列，参数：TR 2000 ms，TE 100 ms，层厚6.0 mm，层间距1.2 mm。③多期动态增强扫描和延迟扫描：经手背静脉穿刺，高压注射器注入钆双胺注射液，剂量为0.2 ml/kg，注射速度为2 ml/s，随后推注20 ml生理盐水。屏气12 s后连续扫描3个时相，间隔4 s重复上述扫描，共扫描42个时相。患者均进行紫杉醇联合顺铂同步放化疗，紫杉醇135 mg/m2和顺铂70 mg/m2静脉输注化疗2个周期，放射总剂量为60 Gy，每周放疗5次，每次2.0 Gy，共6周，疗程结束后2周进行动态增强扫描，治疗后肿瘤消退率（%）=（治疗前体积-治疗后体积）/治疗前体积×100%。结合病理学检查判断肿瘤消退情况，如无明显退缩，患者症状无改善，纳入低敏感组，反之纳入敏感组。

1.3 图像处理及分析方法

经GE公司提供的Sun Spark ADW 4.0工作站上的Functool功能软件对病灶感兴趣区做时间-信号曲线（time-intensity curves，TIC），与增强前图像进行减影，记录半定量评价参数，达峰时间（time to peak，TIP）=增强后时间（Tmax）-增强前时间（Tpre），最大信号增强比率（maximum ratio of signal enhancement,SERmax）={[最大信号强度（SImax）-增强前信号强度（SIpre）]×100}/SIpre×100%，正性增强积分（positive enhancement integral，PEI）=ΣSit，记录最大上升斜率（maximum slope of increase，MSI）及最大下降斜率（maximum slope of decrease,MSD）。采用Omnikinetics软件计算两组的定量参数，结合注射对比剂后原始T1值变化，利用药代动力学Tofts双室模型获得各定量参数及伪彩图，计算容量转移常数（volume transfer constant，Ktrans）、速率常数（rate constant，Kep）及血管外细胞外间隙容积比（extracellular space volume ratio，Ve）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积及95%置信区间（confidence interval，CI）；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 半定量参数的比较

敏感组患者TIP短于短敏感组，SERmax、PEI均高于低敏感组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者MSI、MSD比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表 1）

表1 两组患者半定量参数的比较（±s）

表1 两组患者半定量参数的比较（±s）

组别T I P（s）S E R max（%）P E I M S I M S D

2.2 定量参数比较

敏感组患者Ktrans、Kep均高于低敏感组，Ve低于低敏感组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者定量参数的比较（±s）

表2 两组患者定量参数的比较（±s）

组别K trans（m i n-1）K ep（m i n-1）V e

2.3 半定量参数对放化疗敏感性的评估价值

经ROC曲线分析显示，TIP、SERmax、PEI的曲线下面积分别为0.586、0.482、0.599。半定量参数中TIP最佳诊断阈值是41.7 s，此时诊断灵敏度为78.3%，特异度为62.4%；PEI最佳诊断阈值是116.5，此时诊断灵敏度为66.4%，特异度为63.7%。（表3、图1）

图1 半定量参数对放化疗敏感性评估价值的ROC曲线

表3 半定量参数对放化疗敏感性的评估价值

2.4 定量参数对放化疗敏感性的评估价值

经ROC曲线分析显示，Ktrans、Kep、Ve的曲线下面积分别为0.735、0.688、0.711，所有曲线下面积均＞0.6。定量参数中Ktrans最佳诊断阈值是0.37 min-1，此时诊断灵敏度为81.6%，特异度为72.5%；Kep最佳诊断阈值是1.54 min-1，此时诊断灵敏度为65.2%，特异度为83.3%；Ve最佳诊断阈值是0.18，此时诊断灵敏度为85.4%，特异度为74.5%。（图2、表4）

表4 定量参数对放化疗敏感性的评估价值

图2 定量参数对放化疗敏感性评估价值的ROC曲线

3 讨论

因肺部组织密度低，气体-肺实质界面高磁敏感效应及呼吸等影响，成像质量有一定干扰，尤其是进行放化疗的患者，及时评估肿瘤消退情况对疾病的预后十分重要[6]。相关研究表明，肿瘤新生血管有不同程度的畸形和功能缺失，无法满足肿瘤的生长需求，造成供氧不足、代谢废物堆积等，同时肿瘤的低灌注还可直接导致肿瘤缺氧，继而影响细胞糖代谢，诱导多药耐药基因及其编码的P糖蛋白高表达，导致放化疗抵抗[7-8]。扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术在传统MRI形态学诊断的基础上利用组织水分子运动的功能成像技术[9]，采用快速T1WI序列重复扫描病变区。在扫描中使用的对比剂是在选定部位进行连续的动态多期扫描，能够充分反映造影剂流入循环体内、微血管内的分布并逐步达到平衡的系列过程[10]。另外，钆对比剂含有多个不成对电子与质子形成偶极子可引起T1和T2时间缩短，通过测量团注对比剂前后T1信号的变化情况[11-12]，由后台处理软件进行定量、半定量分析，即本文探讨的定量、半定量参数分析。本文选取定量参数包括Ktrans、Kep、Ve，其中 Ktrans反映的是单位时间内单位体积组织由管腔进入血管外细胞外间隙的对比剂量，主要受血流灌注及组织渗透率影响。Kep反映单位时间由血管外细胞外间隙进入血管腔内的对比剂量，Ve反映血管外细胞外间隙占整个体素的容积百分比，DCE-MRI 3种定量参数能充分反映恶性肿瘤的生长情况[13-15]，在高灌注参数的肿瘤区域，病理表现为肿瘤细胞丰富、微血管密集区域，因细胞氧合好，对放疗敏感；在低灌注参数的肿瘤区域，病理表现为肿瘤细胞分散，坏死组织多，细胞氧合差，对放疗不敏感，由此判断肺癌患者放疗情况[16-17]。本研究中，分析半定量参数评估晚期肺癌患者放疗敏感情况，结果显示，在半定量参数中，TIP、SERmax、PEI均能有效评估，但是在ROC曲线分析中，曲线下面积并不大，均在0.5左右，尤其是参数SERmax，研究者分析，一般肿瘤动脉期增强比率越高，其放化疗敏感性也越高，即放化疗效果较好，但该参数的大小与瘤内组织的乏氧状态密切相关，为SImax、SIpre之间的比例关系，评估放化疗敏感性的意义不如TIP、PEI，不能作为主要参考目标。相比之下，定量参数中 Ktrans、Kep、Ve的 ROC曲线下面积均＞0.6，评估化疗敏感性方面更佳。同时，敏感组患者Ktrans、Kep均高于低敏感组，Ve低于低敏感组，直接反映组织微循环流入、组织间隙分布和流出的信息，可反映放疗不同时期，肿瘤细胞密度、数目等关系。针对不敏感或低敏感、治疗失败患者，可考虑选择服用阿帕替尼。阿帕替尼是临床新发现的一种药，开始用于胃癌晚期化疗失败后的替代药，该药作为小分子靶向药，可选择性抑制患者体内血管内皮生长因子，抑制肿瘤新生血管生成。齐倩等[18]的研究显示，阿帕替尼在一线、二线治疗NSCLC患者有一定的疗效，如患者放化疗不敏感，可考虑阿帕替尼。

本研究亦有不足之处，研究对象均为晚期肺癌，样本量偏少，无法得出大样本数据；其次影响肿瘤放化疗敏感性的因素复杂多样，甚至不同对比剂、同种对比剂不同浓度均会影响研究结果。且本研究尚未进行远期随访，但就本次研究结果而言仍具有一定的探讨意义，在后期研究中应尽量控制可变因素，充分探讨定量及半定量参数在评估晚期肺癌患者放化疗敏感性中的效果。

综上所述，半定量参数模型简单易行，但定量参数的预测效能更佳，能为肺癌患者治疗方案的选择提供信息，DCE-MRI的定量参数Ktrans、Kep、Ve较半定量参数更能有效评估晚期肺癌放化疗敏感性。