肿瘤进化假说模型的设计研究

2022-04-28陆涛

癌症进展 2022年2期

陆涛

上海长安医院口腔科，上海 201300

恶性肿瘤已经成为严重威胁中国居民生命健康的主要公共卫生问题之一，统计数据显示，恶性肿瘤导致的死亡占全部死因的23.91%[1]。本文通过对文献资料、临床病例进行统计分析，解析肿瘤的发病逻辑，对肿瘤的发展现状及发病原因进行探究性分析，并提出了创新型的肿瘤逻辑关系。

1 恶性肿瘤的现状与思考

2018年，全球新发恶性肿瘤1810万例，其中45%发生在极高人类发展指数（human development index，HDI）国家，36%发生在高HDI国家，中低HDI国家分别为15%和4%[2]，其中HDI是衡量预期寿命、教育水平和生活质量的综合指标。与全球癌症谱不同，2015年中国恶性肿瘤报告显示，中国最常见的恶性肿瘤依次为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌和食管癌[3]。目前，随着科学技术的发展，恶性肿瘤的治疗手段不断进步，除手术及放化疗外，靶向治疗和免疫治疗已成为多种肿瘤的标准治疗方案，但多个肿瘤学难题仍然未能达成一致[4]，如肿瘤为什么存在？肿瘤从哪里来？肿瘤是什么样子？肿瘤能治愈吗？如何理解肿瘤临床试验的概率？恶性肿瘤发病率为什么越来越高？为什么会有癌症谱差异？为什么低HDI国家肿瘤发病率低于高HDI国家？为什么恶性肿瘤会复发、转移？为什么部分肿瘤会有明显的遗传相关性？为什么个别肿瘤可以痊愈？5年生存率提高真的是因为临床治疗的有效性么？

肿瘤进化假说认为，肿瘤可能是进化的产物，衰老相关基因或肿瘤驱动基因并不影响后代而在自然选择中被放松，这种选择放松使这些中性基因突变得以保留并逐渐增加突变负荷，最终导致肿瘤发生和种群寿命缩短[5]。肿瘤进化假说从肿瘤的发病原因入手，通过分析建立逻辑模型，找出肿瘤发病的主客观原因并给出预防和应对措施，提高肿瘤患者的临床获益。

2 肿瘤进化假说模型

肿瘤产生的根本原因是种群、个体、系统、器官进化的需求。肿瘤的本质是个体为适应变化的生存环境而产生的进化历程所引发的产物。部分个体进化后的组织失去了应有的正常代谢功能，为进化失败，一旦生长失控，即为恶性肿瘤；部分个体进化后，新的组织能够完全行使正常的器官功能，即为进化成功；若进化过程中未失控，但又不具备组织功能，即可实现人瘤共存。肿瘤的发病率或命名为“进化概率”更为恰当。本文提出的肿瘤进化假说模型设计见图1，图中可见，个体进化概率受内因、外因的影响，外因权重大于内因；此外，个体进化概率与年龄呈正相关，与生存环境的稳定性呈负相关。

图1 肿瘤进化假说模型

2.1 肿瘤进化假说模型的理论基础

美国学者Mayr在其晚年将达尔文进化论从逻辑上归并为5个理论：物种可变理论、共同祖先理论、渐变理论、物种增殖理论和自然选择理论，其中自然选择理论作为达尔文进化论的核心原理，至今仍是进化生物学不可动摇的科学基础[6]。

进化论指出，同一种群中的个体存在着变异，那些具有能适应环境有利变异的个体将生存下来并繁殖后代，不具有有利变异的个体将被淘汰。人类个体属于多细胞有机体，多细胞有机体的一生是细胞社会演化的历程，时空有限，可称“微进化”。微进化异常可以成为一些疾病发生发展的基础，阐明其规律和机制有助于这些疾病的诊断和治疗[7]。

2.2 肿瘤进化假说模型的载体——组织及器官的进化

随着种群的进化，个体的某些器官会表现为形态和功能的退化，使用工具意味着人类祖先并不需要那么大的牙齿和下颌骨，这可能使人类祖先花费更少的资源来发育牙齿，使牙齿逐渐变小[8]；颌骨体积逐渐变小，使颌骨上缺乏智齿的生长空间。进化假说认为，进化成功的人类种群，表现为28颗牙齿；尚未产生进化的人类种群，表现为32颗牙齿；进化过程中的人类种群，表现为29～31颗牙齿；如果在进化过程中丧失了正常功能，即形成埋伏牙、阻生牙、异位牙。人体尚存在多种其他因种群进化而产生退化的器官，如耳动筋、第三眼睑、掌长肌、男性的乳头、立毛肌、犁鼻器、脚的第五指、颈肋骨、达尔文关节等。

2.3 肿瘤细胞与正常形态的人体组织细胞均存在基因突变

肿瘤进化假说认为：进化需求在个体细胞中是普遍存在的，形成恶性肿瘤的衡量标准是进化后的组织能否具备正常功能。大规模的癌症基因组测序表明，体细胞突变积累可能受环境暴露、组织类型、器官或组织所处的解剖学部位的影响。对不同个体及相同个体不同部位的组织进行研究，在组织病理学诊断为正常组织后，用微量基因组测序法进行低深度全基因组测序和平均深度为56X的全外显子组测序，对测序结果及突变克隆扩增等目前通用的方法进行分析，结果发现，正常细胞也存在肿瘤细胞中常见的癌驱动突变和克隆扩增，其程度具有器官特异性。这些结果说明，基因突变和突变克隆扩增并不是驱动细胞癌变的唯一原因[9]。

2.4 肿瘤的诱因分析

肿瘤的诱因分为内因和外因两种，诱因变动幅度基本可归纳为极端因素、对冲因素、量化因素。个体或器官长期处在高诱发因素环境（如雾霾、油漆、酒精、高温、烟酒等）下，器官会产生强进化需求，如高浓度大气颗粒物暴露与肺癌病死率增加密切相关；暴露于二次无机气溶胶组分，特别是硫酸盐中，可显著诱导肺上皮细胞的侵袭和迁移，促进肿瘤细胞转移[10]。个体或器官处在剧烈对立或强刺激因素环境（烫食、槟榔等）下，器官也会产生强进化需求，如河南林县等地居民食管癌、贲门癌、口腔癌的发病可能与热饮热食有关。环境致癌危险因素与磷脂酶Cε1（phospholipase C epsilon 1，PLCE1）可协同促进慢性食管炎的发生发展，并在此过程中引起其他相关基因和蛋白表达的变化，最终导致食管上皮癌变[11]。湖南省超过90%的口腔癌与食用槟榔有关，年龄越大、咀嚼槟榔时间越长、每天咀嚼槟榔数量越多，口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSF）癌变的发生风险越高，且咀嚼槟榔的时间和数量与OSF癌变呈明显正相关[12]。个体或器官长期处在累积变化环境（抑郁、霉变饮食、病毒）中，进化需求持续向一个方向累积，量变将会引发质变，最终引起器官进化。人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是一种双链DNA病毒，若其持续感染宫颈上皮细胞，就会导致宫颈上皮组织异常增生，最终进展为宫颈癌，但该过程通常会持续10年以上[13]。烟、酒、茶、咖啡与健康密切相关，特别是与心脑血管疾病、呼吸系统疾病及恶性肿瘤等的发生发展密切相关[14]。牙周炎可能与头颈癌、肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤等相关[15]。

3 肿瘤进化假说解析

近年来，经济的高速发展使居民生活的环境急剧变化（与地球的生态时间相比），强化了种群进化需求，肿瘤发病率不断升高。目前，临床对恶性肿瘤的治疗多以物理分离、杀灭肿瘤细胞为目的，未从根本上改变肿瘤细胞的进化信息，导致多数肿瘤无法根治。抗肿瘤治疗需要抑制“进化指令”，否则进化指令会诱导个体再次进化，导致复发、转移。肿瘤具有明显的遗传易感性，遗传序列会接替进化，使进化因子在一个分支后代中进行累积。影响遗传的两大因素包括基因序列遗传、环境因素遗传，均是导致个体进化的推手。英国癌症研究院规划的众多基于进化的研究项目之一，就是希望通过测量细胞的“可进化性”来取得更大的进展，而这可能受到遗传多样性、突变率或有待发现的其他因素的影响[16]。

中国恶性肿瘤患者的5年生存率已经明显提高，自10年前的30.9%，提升至目前的40.5%，上升了将近10%[17]。一方面是因为早期肿瘤的检测方法不断进步，另一方面是因为大量的有效杀伤性手段逐渐应用于临床，虽疗效不够确切，但可以在牺牲生活质量的前提下延缓进展。肿瘤进化假说认为，应建立更确切的5年生存率评价体系，即应排除检测手段进步的影响因素（如CT使早期肺癌的发现提前了2年），因此，用统计年的5年生存率与对标期的3年生存率比较，才能得到针对临床疗效的有效评价。欧美等国家已经度过了工业高速发展阶段，大气、饮食、工业的条件变化趋于稳定，因此，肿瘤以围绕个体性格、情绪发展的甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌为主。过去的几十年里，中国的呼吸环境、饮食环境变化较大，恶性肿瘤以呼吸系统和消化系统肿瘤为主。中国农村和城市肿瘤高发谱也有明显差异性，近年来，农村的饮食环境变化明显超过了呼吸环境变化，而城市的呼吸环境变化超过了饮食环境变化，因此，农村消化系统肿瘤多发，城市呼吸系统肿瘤多发。此外，恶性肿瘤的发生与年龄呈正相关，这是因为充足的进化时间是提高进化率的前提，寿命延长为个体及器官的进化提供了更多机会。

4 肿瘤进化假说模型的价值与意义

人类对生物进化认识过程为个体进化→群体进化→分子进化，这3个进化层次间的内在联系基本是一致的[18]。对肿瘤发生的研究不应只研究某种肿瘤是由哪个基因位点突变引发的，更需寻找发出进化指令的基因突变点，研究突变引起的进化方向。对正确方向的突变予以引导或观察，错误的突变予以修正或去除，高危突变一律予以打断或以延长生存期为主要目的进行诱变。药物研究方面，一是从根本上打断进化历程（阻变类药物），二是进行可控进化（诱变类药物）。

将目前已知的影响因素进行归纳总结，对起因分析逻辑关系，从促进完成和打断进程两方面展开方法性研究。进化影响因子基本上可以归为内因和外因，内因包括遗传因素、心理因素、饮食因素、行为因素，外因包括环境因素、成长因素、社会因素、医疗因素。临床诊疗中可以建立影响因子相关性模型，通过信息采集结合肿瘤标志物检测、体检指征等手段，计算受试者的个体进化率，以更适当的方式表达肿瘤（进化）发生的方向及概率。

一些新的治疗模式正突破肿瘤治疗的极限，如肿瘤适应性治疗，指通过选择适应和共同进化阻滞肿瘤进化，促进人体与肿瘤作为整体共同进化，从而实现“适应”和“共生”的肿瘤治疗策略[19]。肿瘤进化假说认为，单进化目标的器官性肿瘤，手术根治为首选方案，辅以序列治疗手段；多进化目标的系统性肿瘤以序列治疗为主，辅以全身调理，主要考虑延缓症状、高质量生存和人瘤共存，同时必须以打断进化的技术干预作为患者抗复发、转移的主要手段。

患者对恶性肿瘤存在不同程度的恐惧心理，告知的关键是掌握对肿瘤患者的综合评估技能和告知的沟通技能[20]。肿瘤进化假说认为，肿瘤是人类生存和进化过程中的一个正常而普遍的必然现象。从另一个角度来看，肿瘤患者只是人类进化过程中外显的一部分“新人类”，患者的恐惧心理将得到极大舒缓，可对临床抗肿瘤治疗发挥积极作用。一部分新人类进化后与健康者无异，对“新环境”的适应性更强；即使一部分进化异常，也可以通过种种医学及生活干预，延长生存时间甚至达到预期寿命。对所有肿瘤患者建立标准化的个体进化评价模型，通过模型数据的分析确认个体进化风险指数，从而对极端因素、对冲因素及量化因素的关键节点加以强化干预。同时，要正确看待进化的发生、发展，缓解患者的负性情绪；还需要采取适当的方式，提升个体免疫能力。