中成药治疗乳腺增生症临床应用指南（2021年版）

全国 《中成药治疗乳腺增生症临床应用指南》 课题组

1 背景

疾病概况：乳腺增生症（hyperplasia of mammary glands，HDBA）是乳腺正常发育和退化过程失常导致的一种既非炎症又非肿瘤的良性乳房疾病，其发病率占乳房疾病的首位[1-2]。主要表现以乳房结节或肿块及乳房疼痛为主，本指南基于既往研究将上述名称统一称为乳腺增生症[3]。乳房疼痛和乳腺结节或肿块是患者就诊的主要原因，严重者可影响患者的生活和工作，对患者生活质量和身心健康造成损害[4]。近年来，HDBA呈年轻化增长趋势，与年龄、职业类型、生活方式、月经情况等密切相关[5]。

适应证：本指南的适应证主要针对乳腺生理增生与复旧失常造成的乳腺正常结构紊乱的乳腺增生症，生理性乳房肿胀不在本指南的讨论范围。

推荐使用中成药的理由：目前西医对乳腺增生症的诊疗达成的共识认为，对于伴随轻至中度疼痛者以心理疏导及改变生活习惯为主，必要时进行组织病理学检查[3]。对于严重乳房疼痛的患者可给予相关药物治疗，相关西药对内分泌影响较大，也伴随一些明显不良反应[6]。乳腺增生症在中医上属于“乳癖”范畴，中医理论认为本病多与肝、脾、肾、冲任二脉相关。中医通过辨证论治、四诊合参，将辨证与辨病相结合[7]。中成药携带方便，剂型多样、疗效较为稳定，具有缓解疼痛、缩小甚至消除增生结节的潜在优势，且不良反应相对较小[8]。

中成药应用存在的科学问题：中成药现已成为乳腺增生症治疗的重要临床选择。但目前相关的中成药品种繁多，其辨证、用法、临床应用指征等方面均未得到规范，乳腺增生症的中成药治疗缺乏相关参考依据。因此，在《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目的委托下，本指南小组遵照用推荐分级的评估、 制定与评价（GRADE）方法，遵循“循证为主、共识为辅、经验为鉴”原则，遴选临床定位明确、疗效肯定、具有循证医学研究证据和广泛专家共识的治疗乳腺增生症的中成药品种，制定《中成药治疗乳腺增生症临床应用指南（2021年版）》，为合理应用中成药治疗乳腺增生症提供参考和指导。

应用范围：本指南为临床医生治疗乳腺增生症提供中成药选择的一般原则，也为患者了解相关信息提供参考，对优化乳腺增生症中成药治疗方案和合理使用中成药具有重要意义。

2 研究方法

2.1 临床问题构建 采用对象、干预、对照、结局指标（PICO）法，通过对41位相关中西医临床专家进行现场咨询和调查方式，形成本指南研究拟解决的重要临床问题，构建具体相关临床问题如下：1）中成药是否可以单独应用治疗乳腺增生症？2）是否可以缓解乳腺增生患者的乳房疼痛、促进乳腺结节肿块的消散？3）中成药治疗乳腺增生症时，什么时候可以单用，临床出现兼夹证型如何考虑联合用药？4）中成药治疗乳腺增生症时，有哪些临床禁忌？5）中成药联合用药治疗乳腺增生症时是否有相关用药配伍禁忌？6）中成药治疗乳腺增生症，辨证分型及辨证要点如何明确及解释？7）中成药治疗乳腺增生症的药物品种繁多，如何对相关药物进行分类推荐？8）中成药是否可以调节相关激素水平[如雌激素水平（E2）、黄体生成素水平（LH）、孕激素水平、垂体催乳素(PRL)]?⑨在乳块发生哪些变化需要做排除乳腺癌的检查。

通过对临床问题分析，构建以下几方面内容：1）研究对象(population/patient)：被相关标准诊断为乳腺增生症患者；2）干预措施(intervention/indicator)：以相关中成药为主要干预措施，药物剂型包括胶囊、片散剂、口服液等；3）对照措施(comparator/control)：为空白、安慰剂、西药治疗（三苯氧胺、托瑞米芬等）、部分中成药等；4）结局指标(outcomes)：关键结局指标为疼痛改善情况、结节肿块大小变化情况；重要结局指标包括临床痊愈率、临床有效率及药物相关的主要不良反应情况；不重要结局指标为相关激素水平情况（如E2、LH、PRL等）。

2.2 中成药遴选 查找药品说明书中功能主治明确提及乳腺增生疾病的中成药，结果如下：《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）14种，中国药典（2015年第一部）15种，国家基本药物目录（2012年版）5种，丁香园用药助手（http://drugs.dxy.cn/）及药智数据（https://db.yaozh.com）共收集产品26种。考虑到部分传统经典方剂的中成药品种，虽然说明书中的功能主治未直接提及治疗乳腺增生症但临床应用较广，如逍遥丸和桂枝茯苓丸等，因此本研究在避免利益冲突前提下，基于专家共识也考虑纳入具有治疗乳腺增生适应证的相关经典方剂中成药。排除重复、并剔除同名、同方、同剂型后，纳入35个相关中成药品种，剂型涉及颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服溶液、丸剂、贴膏剂、注射液等。

35个中成药品种中，经过文献检索和筛选，发现有相关临床研究证据支持的中成药品种27个，具体如下：乳癖消片/丸/胶囊、乳癖散结胶囊/颗粒、红金消结胶囊、消结安胶囊、小金胶囊/丸/片、岩鹿乳康胶囊/片、消乳散结胶囊、乳疾灵颗粒/胶囊、逍遥丸/颗粒/胶囊、乳康片/胶囊、平消胶囊、乳核散结片、乳块消胶囊/颗粒、夏枯草片/口服液、乳康舒胶囊、乳安片、桂枝茯苓丸/胶囊、舒肝颗粒、消癥丸、乳结消片/丸、乳通灵胶囊/片、乳增宁胶囊/片、散结止痛膏、消核片、乳宁颗粒、红花逍遥片、丹鹿胶囊。而其余8个中成药由于未能检索到相关随机对照研究（RCT）文献，也未能从任何途径获得发表的研究数据。因此，就以上27个中成药进行证据评价及推荐意见达成。

2.3 纳入与排除标准

2.3.1 纳入标准 根据PICOS原则制定纳入标准如下：P(研究对象)：参考乳腺增生症诊治专家共识[1,3]中相关标准诊断乳腺增生、排除乳癌的患者；I(干预措施)：中成药单独使用或合并西医常规治疗；C(对照选择)：空白、安慰剂、西药治疗（三苯氧胺、托瑞米芬等）、部分阳性中成药等；O(结局指标)：至少包括以下一项：疼痛改善情况、肿块大小变化情况、临床痊愈率、有效率、相关激素水平情况（如E2、LH、PRL等）以及不良反应情况；S：研究类型：包括RCT、相关系统综述和Meta分析。

2.3.2 排除标准 1）乳腺增生症合并其他疾病的研究；2）干预措施不明确导致无法评估基础治疗是否均衡的文献；3）重复文献、无法获取全文和不能提取有效数据的研究；4）统计学方法有误、原始数据存在常识性或逻辑性错误的文献；5）不满足随机分组、对照原则的文献；6）样本量少于30，研究资料可信性差的低质量研究。

2.4 检索策略 检索数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库（VIP）、万方医学数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library数据库等。检索时间为各库建库至2021年1月1日。主要检索词如下：“乳房肿物、乳腺肿物、乳房肿块、乳腺肿块、乳房疼痛、乳腺疼痛、乳腺结节、乳房结节、乳腺增生、乳癖、乳房胀痛、乳胀、乳腺囊肿、慢性囊性乳腺病、乳腺囊性增生病、乳房纤维硬化症、乳腺腺病、纤维囊性乳腺病、乳腺纤维囊性改变、良性乳腺结构不良、硬化性腺病”等（主题）；“乳泰、乳宁、乳增宁、乳块消、乳核散结、乳核内消、乳疾灵、乳康、乳康舒、乳腺增生、散结乳癖、乳癖散结、乳癖消、乳癖康、乳癖清、乳癖舒、祛瘀散结、消乳散结、十味香鹿、红金消结、乳腺康、夏枯草、乳结康、小金、桂枝茯苓、岩鹿乳康、散结止痛、红花逍遥、舒肝、乳安、消核、平消、消结安、逍遥、中成药”（摘要）；随机等。

2.5 文献筛选及资料提取 两名研究者独立参照纳入和排除标准对检索到的文献进行筛选。首先根据检索出的引文信息如题目和摘要筛除明显不相关的文献，对不能肯定的文献下载全文再进行筛选，通过逐一确定是否合格。资料提取用Excel设计资料提取表，分别由两名研究者对最终纳入文献独立进行资料提取，并进行核对，存在分歧之处通过与第三位研究者讨论解决。内容包括人口学基本信息、研究设计、样本量、采用的诊断标准、随机化方法、盲法、治疗和对照措施、治疗疗程、用药剂量、结局评价指标、安全性评价指标等。

2.6 方法学质量评价 纳入的RCT研究质量评价标准价采用Cochrane协作网“偏倚风险”评价工具[9]。评价内容包括：随机的方法、随机方案分配隐藏、盲法（包括操作者和受试者盲法以及结局评价者盲法）、结果数据是否完整报告、是否存在选择性结局报告、有无其他偏倚（主要评价基线资料信息的完整性）。根据每个条目报告情况，依次评价为低偏倚风险、高偏倚风险、偏倚风险不清楚。运用系统评价偏倚风险评价工具AMSTAR2量表对纳入的系统评价进行偏倚风险评价[10]。对于发表年份大于2年或不足2年但后续新的研究较多，则对该系统评价进行更新。当AMSTAR2评价结果显示现有系统评价的方法学质量低，或者针对某一PICO问题没有系统评价时，则检索原始研究进行评价和综合。

2.7 证据综合分析 采用RevMan 5.3软件对纳入的相关RCT研究进行Meta分析，对于二分类变量数据通过合并相对危险度（RR）分析效应量，连续性变量数据则采用平均差（SMD）表示，区间估计均使用95%置信区间。通过I2值得的大小判断纳入文献统计学异质性的大小，当I2≤50%，异质性较小，则采用固定效应模型；当I2＞50%，异质性较大采用校正后的随机效应模型，同时采用亚组分析或敏感性分析等方法对异质性进行处理。

2.8 证据质量评价与推荐标准

2.8.1 证据质量评价 运用The GRADEpro在线评价系统对纳入的中成药的有效性和安全性的证据进行汇总和质量评价[11]，GRADE评价中主要考虑的证据降级因素包括：纳入研究的方法学质量情况、对应结局与结果间的一致性情况、研究证据的直接性、研究证据的精确性以及发表偏倚可能性等5个方面，存在上面某一个因素则对应证据质量降一级；考虑3个升级因素，包括效应量大、剂量反应关系以及可能的混杂因素（负偏倚）。最后基于以上几个方面对纳入的研究证据级别进行综合判断，将证据等级结果依次评价为高、中、低或极低4个等级[12]，GRADE证据质量分级详见表1。

表1 GRADE证据质量分级

基于循证证据情况和后续的讨论形成结果总结表，以呈现证据等级分级，然后通过证据总结表呈现证据，并参照GRADE系统对推荐级别的分级形成指南推荐意见专家咨询表，最后结合专家意见，得到初步的中成药治疗乳腺增生症的指南推荐意见。

2.8.2 推荐标准 遵循“循证为主、共识为辅、经验为鉴”的原则，基于形成的指南推荐意见专家咨询表。根据GRADE推荐标准形成推荐意见，综合考虑现有证据的质量分级，同时结合临床医生的应用经验，考虑干预措施利弊、患者治疗所获得的价值、卫生经济状况、患者偏好及药物资源应用等相关因素，最终给出临床应用推荐意见，做出推荐强度分级[13]；针对缺少充足循证医学证据的中医经典名方或临床应用广泛的中成药，采用专家共识法形成推荐意见，制定中成药治疗乳腺增生症临床应用指南。GRADE推荐强度分级与表达详见表2[12]，GRADE推荐强度分级的定义详见表3[14]。

表2 GRADE推荐强度分级与表达

表3 GRADE推荐强度分级的定义

特殊情况说明：针对经典名方制剂、临床应用广泛、疗效确切，但没有研究证据的药品，当专家认为有必要在指南中提及时该药品时，可采用“弱推荐，仅依据专家共识”。

2.9 推荐意见形成 制作指南推荐意见决策表，利用改良的德尔菲（Delphi）方法，完成指南推荐意见专家咨询调查；召开中成药治疗乳腺增生指南推荐意见决策论证会，通过专家现场讨论表决达成推荐的共识意见。共计15位专家参与并完成问卷调查咨询和共识会议讨论。共识达成的原则为[15]：干预措施利弊权衡中，除了“不确定”以外的任何一格票数超过75%，则视为达成共识，可以直接确定推荐意见方向及强度；若“不确定”某一侧两格总票数超过70%，亦视为达成共识，可确定推荐方向，其推荐强度为弱；如果不推荐使用人数比例≥50%，则为不推荐。其余情况均算未达成共识，再经过第二轮面对面专家共识会后，对推荐意见达成共识。

3 结果

3.1 研究结果概述 本研究采用德尔菲法进行整理、归纳、统计。最终推荐8个中成药品种作为乳腺增生症治疗的一般应用参考，共纳入16项相关RCT研究[16-31]。纳入研究的样本量范围在40～430例，平均年龄（38.32±5.16）岁，平均病程（2.3±2.2）年。纳入研究的方法学质量风险偏倚均为高或不清楚，纳入研究的证据质量等级主要为低级或极低级证据，见表4。

表4 纳入研究的偏倚风险评价结果汇总表

3.2 推荐意见及其证据描述 本病临床表现：乳腺增生症患者主要临床表现是乳腺疼痛、乳腺结节或肿块。疾病早期的疼痛一般表现为与月经周期相关的周期性疼痛。乳腺结节包括颗粒状结节、条索状结节以及局限性或弥漫性腺体增厚等，结节常为多个，可累及双侧乳腺，亦可单发；乳腺肿块一般较小，形状不一，可随月经周期性变化而增大、缩小或变硬、变软。应行相关检查排除乳癌。

3.2.1 推荐意见一 乳腺增生症患者主要表现为乳房胀痛或者走窜样疼痛；乳腺结节或肿块质韧不坚，或无明显结节肿块；症状随情绪喜怒或月经周期消长变化，可伴随胸闷胁胀，善郁寡欢，心烦易怒等；多见于青壮年女性，辨证属中医肝郁气滞证者。推荐使用乳癖散结胶囊（1C），建议经期停药，孕妇禁服。或推荐使用乳癖消片（2C），建议经期停药，孕妇慎服。

证据描述：1）乳癖散结胶囊治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛，有助于促进乳房结节或肿块消散；临床不良反应相对较少。

有2项RCT[16-17]的Meta分析结果表明乳癖散结胶囊组在促进肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状随访3个月的临床痊愈率方面与三苯氧胺组相比，疗效差异无统计学意义[RR=1.15(0.79, 1.67),P=0.47, n=330, I²=53%]，证据等级均为“低级/C级”。有3项RCT[16-18]结果表明单独使用乳癖散结颗粒治疗乳腺增生症在促进肿块消散、缓解乳房疼痛持续时间等症状的临床总有效率与三苯氧胺组比较，疗效差异无统计学意义(RR=1.00(0.94,1.06), P ＜ 0.93, n=730，I²=55%]，证据等级均为“低级/C级”。

安全性：与三苯氧胺比较，有2个RCT[16,18]的Meta分析结果表明单独使用乳癖散结胶囊治疗乳腺增生症，临床出现不良反应情况的人数更少，但差异无统计学意义[RR=0.19(0.03, 1.18),P=0.08, n=482, I²=86%）。其不良反应情况涉及到胃肠道反应、头晕头痛、月经失调、白带增多等，证据等级为“低级/C级。

2）乳癖消片治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛，有助于促进乳房结节或肿块消散；临床不良反应相对较少。

有1项RCT表明[19]与三苯氧胺比较，单独使用乳癖消片治疗乳腺增生症在促进肿块消散和缓解乳腺疼痛等症状随访3个月的临床痊愈率与三苯氧胺组相比，差异无统计学意义[RR=0.50(0.13,1.89), P=0.31, n=104]。有2项RCT表明[19-20]与三苯氧胺比较，单独使用乳癖消片治疗乳腺增生症在促进肿块消散和缓解乳腺疼痛等症状的临床总有效率与三苯氧胺组相比，差异无统计学意义(RR=0.51(0.19, 1.38), P=0.18, n =146, I²=83%)。证据等级为“低级/C级”。

安全性：有1个RCT[20]表明与三苯氧胺比较，单独使用乳癖消片治疗乳腺增生症，临床出现不良反应的人数更少，差异有统计学意义[RR=0.04(0.00, 0.69), n=142, P=0.03]。不良反应涉及胃肠道不适、恶心呕吐、月经增多等，证据等级为“低级/C级”。

3.2.2 推荐意见二 乳腺增生症患者主要表现为乳腺结节或肿块明显，乳房疼痛较轻。伴随月经量少、色淡或闭经、腰膝酸软、乏力等；多见于中老年女性，辨证属中医冲任失调证者。推荐使用丹鹿胶囊（1C），建议经期停药。

证据描述：丹鹿胶囊治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛，有助于促进乳房结节或肿块消散，临床不良反应相对较少。

有1个RCT结果表明[21]与三苯氧胺比较，单独使用丹鹿胶囊治疗乳腺增生症在促进结节或肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状临床恢复的总有效率与三苯氧胺相比，差异无计学意义[RR=0.95(0.82, 1.10), P=0.46, n=80]，证据等级为“低级/C级”；结果也提示单独使用丹鹿胶囊治疗乳腺增生症在促进乳腺结节或肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状的临床总有效率高于逍遥丸组，差异有统计学意义[RR=1.46(1.10, 1.93),P=0.008, n=80]，证据等级为“极低级/D级”。

安全性：与三苯氧胺比较[21]，使用丹鹿胶囊治疗乳腺增生症的相关不良反应明显少于三苯氧胺组，不良反应涉及胃肠不适、食欲不佳等，差异有计学意义[RR=0.22(0.05, 0.96), P=0.04，n=80]，证据等级为“低级/C级”。

3.2.3 推荐意见三 乳腺增生症患者因病因夹杂或疾病进展，多在主证临床表现基础上会兼夹其他相关症状，对应推荐用药情况如下：

兼夹血瘀症状明显者主要表现为乳房针刺样疼痛，结节或肿块明显；伴随月经色暗、有血块，舌暗有瘀斑、瘀点等。推荐使用红花逍遥片（1C），建议经期停药，孕妇忌服；亦推荐使用红金消结胶囊（1C），建议经期停药，妊娠期妇女禁服。

兼夹肝火上炎症状明显者主要表现乳房胀痛、有灼热感；伴随口干口苦，急躁易怒，月经提前，量多色深等。推荐使用夏枯草口服液（1C），建议经期停药，孕妇慎服。

兼夹痰凝症状明显者 主要表现为乳腺结节或肿块质韧，可见局限性或弥漫性腺体增厚，乳房疼痛不甚，体胖；伴随腹胀有痰等。推荐使用小金胶囊（2C），建议经期停药，月经量过多者慎用，孕妇禁服。

兼夹脾虚症状明显者 主要表现为乳房疼痛不甚；伴随胸闷，易叹息，神疲倦怠，月经量少色淡，舌体胖大、有齿痕等。推荐使用逍遥丸（2D）建议经期停药。

证据描述:1）红花逍遥片治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛，有助于促进乳腺结节或肿块消散，临床不良反应相对较少。

与三苯氧胺比较，有1个RCT结果[22]表明单独使用红花逍遥片治疗乳腺增生症在促进结节或肿块消散评分方面与三苯氧胺疗效差异无计学意 义[SMD=0.04(-0.04, 0.12), n=430, P=0.35]；在疼痛评分缓解方面优于对照组[SMD=0.23(0.16,0.30), n=430, P ＜ 0.001]。红花逍遥片组在促进结节或肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状的临床痊愈率和临床总有效率均高于三苯氧胺，差异有统计学意义，结果为[RR=1.26(1.03, 1.54),n=430, P=0.03]和[RR=1.13(1.03, 1.23), n=430,P=0.01]。证据等级均为“低级/C级”。

安全性：与三苯氧胺比较[22]，使用红花逍遥片治疗乳腺增生症的相关不良反应明显少于三苯氧胺组，差异有统计学意义[RR=0.34(0.24, 0.47),n=430, P＜0.001]。不良反应主要涉及胃部肠不适和月经血量增多。证据等级为“低级/C级”。

2）红金消结胶囊治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛，有助于促进乳腺结节或肿块消散，临床不良反应相对较少。

有3个RCT表明[23-25]与三苯氧胺比较，单独使用红金消结胶囊治疗乳腺增生症在促进结节或肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状随访3个月的临床痊愈率与三苯氧胺组相比差异无统计学意义 [RR=1.11(0.91, 1.35), n=620, P=0.31, I²=0%]，证据等级为“低级/C级”。有4个RCT[23-26]表明红金消结胶囊组在促进结节或肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状的临床总有效率与三苯氧胺组相比，差异无统计学意义[RR=1.07(0.95, 1.20),n=820, P=0.26, I²=71%]，证据等级均为“低级/C级”。与乳癖消比较，有一项RCT[27]显示单独使用红金消结胶囊治疗乳腺增生症在促进结节或肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状的临床痊愈率和临床总有效率高于乳癖消组，差异有统计学意义，结果分别为[RR=1.53(1.22, 1.91),n=265, P=0.002)和[RR=1.29(1.13, 1.47), n=265,P=0.001]，证据等级为“极低级/D级”。

安全性：有3个RCT[24-26]表明与三苯氧胺比较，单独使用红金消结胶囊治疗乳腺增生症，治疗组出现不良反应情况更少，差异有统计学意义[RR=0.20(0.03, 1.14), n=500, P=0.01, I²=0%]，证据等级均为“低级/C级”。不良反应主要涉及到恶心呕吐、月经不调、白带异常等，对药物组方成份过敏症慎用。

3）夏枯草口服液治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛、有助于促进乳腺结节或肿块消散，对相关激素水平可能具有调节作用。

1个RCT结果表明与乳癖消片[28]比较，使用夏枯草口服液治疗乳腺增生症在缓解乳房疼痛、促进乳腺结节或肿块消散等症状的临床总有效率方面,两药疗效差异无统计学意义[RR=1.22(1.00,1.49), n=100, P=0.05)；夏枯草口服液治疗乳腺增生症可以更有效地调节雌二醇[SMD=-11.20(-20.01, -2.39)pg/mL，n=100，P=0.01]，催乳素[SMD=-3.2(-5.72, -0.68)ng/mL，n=100，P=0.01]和孕激素水平[SMD=-0.06(0.00, -0.12)ng/mL,n=100，P=0.04]，差异有统计学意义，证据等级为“极低级/D级”。有1个RCT[29]表明与逍遥丸比较，使用夏枯草口服液治疗乳腺增生症在缓解乳房疼痛、促进乳腺结节或肿块消散等症状的临床总有效率方面优于对照组[RR=1.42(1.20, 1.68),n=200, P＜0.001]，证据等级为“极低级/D级”。

安全性：本药主要由夏枯草组成，具有清火，散结，消肿的功效，不建议长期服用，脾胃虚寒者慎服（专家共识意见），现文献未见报告相关不良反应。

4）小金胶囊治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛，有助于促进乳腺结节或肿块消散。可能具有调节相关激素水平的作用。

一项RCT表明与三苯氧胺[30]比较，使用小金胶囊治疗乳腺增生症在促进结节或肿块消散和缓解乳房疼痛方面疗效无统计学差异，肿块大小和乳房疼痛评分结果分别为[SMD=-0.11(-0.45,0.23), n=220, P=0.53)和[SMD=-0.27(-0.57, 0.03),n=220, P=0.07)；单独使用小金胶囊治疗乳腺增生症在促进结节或肿块消散、缩短疼痛持续时间等症状的临床痊愈率和临床总有效率与三苯氧胺组相比，差异无统计学意义，结果分别为[RR=1.07(0.83,1.39), n=220, P=0.59)和[RR=1.02(0.93, 1.11),n=220, P=0.65]，证据等级均为“低级/C级”。

安全性：与三苯氧胺比较，有1个RCT[30]表明使用小金胶囊治疗乳腺增生症的相关不良反应明显少于三苯氧胺组，差异有统计学意义[RR=0.07(0.02, 0.30), n=220, P=0.003]，不良反应主要涉及胃肠不适，证据等级均为“低级/C级”。同时本药成分中含有木鳖子、制草乌、麝香等，不宜过量久服，应定期监测患者的肝肾功能；含有草乌，不宜与半夏、瓜蒌、贝母、白及、白蔹等药物同用；含有五灵脂，不宜与“参”类药物同用，对小金丸相关药物有过敏者慎服。

5）逍遥丸治疗乳腺增生症，可缓解乳房疼痛，有助于促进乳腺结节或肿块消散，相关不良反应较少。

有1个RCT表明[31]与乳癖散结胶囊比较，使用逍遥丸治疗乳腺增生症在促进结节或肿块消散、缓解乳房疼痛方面，逍遥丸组的临床痊愈率和临床总有效率与乳癖散结胶囊组疗效差异无统计学意义，结果分别为[RR=0.95(0.77, 1.18),n=482, P=0.64)和 [RR=1.03(0.98, 1.09)，n=482,P=0.25]，证据等级均为“极低级/D级”。

安全性：逍遥丸是由古籍《伤寒论》中的“四逆散”衍变而来，由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、薄荷、生姜等中药组成，首见于宋代《太平惠民和剂局方》中逍遥散。逍遥丸适用于中医辨证属肝郁气滞兼脾虚证患者，现文献未见报告相关不良反应(专家共识意见）。

乳腺增生症的表现及具体使用药剂见图1。

图1 乳腺增生症治疗流程图

4 同行评议

本指南起草完成后在中国中药协会标准办的协助下完成同行评议。由标准办邀请国内公认的有权威性的中西医专家各10位对本指南进行了严格、专业的审查。指南中的推荐意见得到多数专家的同意，并依据评审专家的反馈意见对指南进行了修改完善。

5 讨论

本指南项目坚持以临床问题为导向，经过系统检索筛选文献对具有临床证据支持的相关27个中成药品种进行循证证据分析和评价，然后通过基于证据的专家共识对治疗乳腺增生症的中成药进行遴选和推荐。遵循“循证为主、共识为辅、经验为鉴”的原则，最终本指南推荐乳癖散结胶囊、乳癖消片、丹鹿胶囊、红花逍遥片、红金消结胶囊、夏枯草口服液、小金胶囊、逍遥丸等8个中成药品种作为乳腺增生症中成药治疗的用药参考，具体用药需要参考本指南的辨证和临床兼症表现。关于药物临床应用方法及剂量，与各药物品种说明书用法用量一致，由于患者的个体差异以及对药物的敏感性，临床实践中建议参考本指南相关推荐意见，同时可结合本人的用药经验，遵循指南但不囿于指南。

本次指南研究过程中，文献证据提示指南推荐中成药对治疗乳腺增生症有显著疗效，文献证据也显示中成药在用药安全性上优于传统激素制剂、激素受体拮抗剂等药物。研究结果得到共识专家的肯定 ，并一致通过本文推荐意见。但纳入文献的方法学质量普遍不高，同时纳入研究对相关客观结局指标如乳房疼痛改善、结节肿块变化及相关激素水平变化情况的报告尚不充分，在一定程度上限制了对结果的解读。因此，在本指南的临床实践应用过程中，也建议研究者对疗效指标采用更加客观的手段进行评估。另一方面。纳入文献关于相关药物的安全性证据和部分疗效证据报告尚不充分，如红金消结胶囊含有鼠妇、五香血藤、金荞麦及黑蚂蚁等少数民族药物，建议在临床实践中建议密切关注患者服药过程中相关反应。小金胶囊中含有草乌和木鳖子有一定毒性，临床中建议定期监测患者的肝肾功能，同时本药含有草乌，不宜与半夏、瓜蒌、贝母、白及、白蔹等药物同用；含有五灵脂，不宜与“参”类药物同用，考虑药物交互作用，建议尽量不与其他药物同服。建议今后研究更多关注对中成药治疗乳腺增生症用药安全性指标的报告，临床医生在使用时需注意观察患者实际用药的安全性，密切关注相关药物不良反应情况，从而实现对药物疗效更加系统验证，后期以指导指南的二次修订。此外，本指南中涉及的中医辨证分型仅为临床常见证型，考虑疾病病因的复杂性和疾病进展，本指南推荐了临床常见证型的用药，同时针对相关兼症给出对应的用药推荐。尽管如此，课题组专家考虑长时间仅用一种中成药治疗疾病，不符合中医辨证论治的特点，也影响临床疗效 ，建议临床实践用药中，应注意患者临床症状及中医证候的变化，权衡利弊，及时针调整对患者相关用药，不可长期服用某一种药物。值得注意的是，在对相关经典中成药整理过程中发现，部分中成药的说明书存在不规范的情况，对于本次指南的制定和药物推荐有较大的限制，如逍遥丸的说明书未提及乳腺增生及相关性词语。这种情况可能会在实践中忽略掉一些具有潜在疗效的中成药。所以，建议进一步规范相关中成药的说明书。由于乳腺增生性疾病（小叶、导管非典型性增生）有恶变倾向，在较长期应用时应注意定期检查。

执笔人：裴晓华（北京中医药大学第三附属医院）、康骅（首都医科大学宣武医院）、樊英怡（北京中医药大学第三附属医院）

主审专家：李曰庆（北京中医药大学东直门医院）、崔乃强（天津市南开医院）