聚乙二醇干扰素α-2a联合复方阿嗪米特肠溶片对慢性乙型肝炎纤维化疗效及血清Th1/Th2水平的影响

王 贇,蔡 丹,龚宇蓉,邱明科

肝纤维化是肝炎进展为肝硬化的病理基础和必经阶段。研究证实，抗病毒治疗能够逆转肝脏纤维化、减轻炎症，延长生存时间[1-2]。聚乙二醇干扰素α-2a可通过直接抗病毒作用和调节免疫系统的机制，在病毒基因复制、表达等多个环节发挥抗病毒作用[3]。复方阿嗪米特肠溶片可增加胆汁的液体量和胆汁中固体成分含量。研究显示，肝脏损伤可导致胆汁酸代谢障碍，而高胆汁酸水平又可加重肝脏损伤，形成恶性循环[4]。本研究回顾性分析复方阿嗪米特肠溶片对慢性乙型肝炎纤维化的疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取我院2018年1月—2019年6月收治的慢性乙型肝炎纤维化120例。纳入标准：患者完善相关检查后确诊，诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]；暂未接受抗病毒治疗；乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)均为阳性，HBV-DNA>105 copies/ml；丙氨酸转氨酶(ALT)超过正常上限2～10倍，肝纤维化指标：透明质酸酶(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)中至少2项异常；患者知情本研究内容并签署知情同意书。排除标准：合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或其他肝脏疾病；合并其他可导致肝纤维化指标异常的疾病；有本研究所用药物使用禁忌或无法耐受者；妊娠或哺乳期患者；合并精神系统疾病，无法遵医嘱治疗的患者。本研究经我院医学伦理委员会审核后批准。按照治疗方法分为观察组和对照组，每组60例。2组性别、年龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2组均予复方甘草酸苷片(日本米诺发源制药株式会社，批准文号：H20080182)75 mg口服,3/d；恩替卡韦(海南中和药业有限公司,批准文号：国药准字H20100065)0.5 mg口服，1/d；并根据患者具体情况予以营养支持和免疫调节剂。对照组在此基础上予以聚乙二醇干扰素α-2a(F.Hoffmann-La Roche Ltd, 批准文号：注册证号BS20040007)180 μg皮下注射，每周1次。观察组在对照组基础上加用复方阿嗪米特肠溶片(扬州一洋制药有限公司，批准文号：国药准字H20000232)75 mg餐前口服,3/d。2组均连续治疗12个月。

1.3观察指标 分别于治疗前后检测肝功能、肝纤维化指标及Th1/Th2细胞因子水平。肝功能指标包括ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBiL)、白蛋白(ALB)；肝纤维化指标包括HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C。Th1细胞因子包括干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)，Th2细胞因子包括IL-4、IL-10。治疗期间随访药物相关不良反应发生情况。

2 结果

2.1肝功能指标 治疗后，2组ALT、AST、TBiL均较治疗前下降，ALB较治疗前升高(P<0.05)；治疗后，观察组ALT、AST、TBiL均低于对照组，ALB高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组慢性乙型肝炎纤维化治疗前后肝功能指标变化情况

2.2肝纤维化指标 治疗后，2组HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组慢性乙型肝炎纤维化治疗前后肝纤维化指标变化情况

2.3Th1/Th2细胞因子水平 治疗后，2组IFN-γ、IL-2高于治疗前，IL-4、IL-10低于治疗前(P<0.05)。观察组治疗后IFN-γ、IL-2高于对照组，IL-4、IL-10低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组慢性乙型肝炎纤维化治疗前后Th1/Th2细胞因子水平变化

2.4不良反应 治疗过程中，观察组发生不良反应6例(10.00%)，其中发热和消化道不适各3例；对照组发生不良反应7例(11.67%)，其中发热4例，消化道不适3例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组经对症治疗后症状均缓解，未影响治疗。

3 讨论

肝纤维化是由于肝损伤因素的长期反复作用，使肝脏弥漫性细胞外基质和肝内结缔组织过度增生而导致的病理变化，是肝硬化形成的病理基础。乙型肝炎病毒对肝脏的损伤作用包括直接损伤和继发性免疫损伤[6]。其中，Th1/Th2细胞在继发性免疫损伤和肝纤维化进程中发挥重要作用。Th1细胞主要分泌IFN-γ、IL-2，可介导细胞免疫，能够增强抗原递呈细胞功能，促进吞噬细胞对抗原-抗体免疫复合物和异物的清除[7]，从而抑制肝星状细胞的活化，还能够直接抑制肝星状细胞的增殖和胶原蛋白的合成[8]，而肝星状细胞的激活可导致细胞外基质分泌细胞与免疫细胞的相互作用，促进肝纤维化进程[9]。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10，可促进组织的损伤修复和细胞外基质沉积，并通过IL-4R链STAT6信号途径发挥促进胶原合成和纤维化的作用[10]。聚乙二醇干扰素α-2a可抑制乙型肝炎病毒增殖和复制，从而阻断病毒对肝脏的损伤，相关研究报道其具有较好的抗病毒效果[11]。本研究结果显示，对照组治疗后肝功能指标、肝纤维化指标均得到改善，提示聚乙二醇干扰素α-2a可有效减轻肝脏损伤和控制肝纤维化进程。IFN-γ、IL-2主要发挥抗肝纤维化作用，而IL-4、IL-10发挥促肝纤维化作用。本研究结果显示，对照组治疗后IFN-γ、IL-2较治疗前升高，IL-4、IL-10较治疗前降低。提示聚乙二醇干扰素α-2a能有效改善慢性乙型肝炎纤维化患者的免疫状态，从而控制肝纤维化进程。

研究显示，胆汁酸进入肝细胞可抑制线粒体氧化磷酸化作用，影响细胞能量代谢，从而导致肝细胞凋亡[12]，且胆汁酸还可促发炎症反应，加重肝纤维化进程[13]。肝脏的病理状态可导致胆汁酸代谢障碍，主要表现为血清胆汁酸水平升高和组成比例失衡[14]。胆汁酸的代谢异常可通过损伤肝细胞功能、调节免疫状态、影响肠道菌群等机制促进肝病进展。WANG等[15]认为，血清胆汁酸水平还可有效反映肝功能恶化程度和肝硬化进展。本研究结果显示，观察组治疗后肝功能、肝纤维化指标、Th1/Th2细胞因子水平改善效果均优于对照组。分析原因：复方阿嗪米特肠溶片可增加胆汁在肠道中的排泄，从而减轻高血清胆汁酸水平对肝脏的损伤。另外，本研究结果显示，联合应用复方阿嗪米特肠溶片并不会增加药物相关不良反应的发生。

综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a联合复方阿嗪米特肠溶片能够调节慢性乙型肝炎纤维化患者的免疫状态，纠正Th1/Th2细胞因子失衡，能够有效改善患者的肝功能、控制肝纤维化进程，且安全性高。