儿童腺病毒感染后闭塞性细支气管炎的临床分析

刁嘉玲，魏梦月，王瑞珠，陈 蒙，赵德育

0 引 言

闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一种少见的慢性阻塞性肺疾病，其病理特点通常先是细支气管上皮的损伤，随后出现炎症反应和小气道进行性纤维化，导致管腔的不均匀闭塞或变窄[1]。BO可能由多种病因引起，包括感染、骨髓或器官移植、吸入毒素、药物反应、结缔组织疾病和胃食管反流等[2-5]。在儿童中，以感染后BO较为多见[6]，并且多发生于阿根廷、美洲、韩国[1，7]。目前我国尚无感染后闭塞性细支气管炎(post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO)的确切发病率统计，但是近年来国内有关PIBO的病例报道逐渐增多[8]。在重症肺炎之后，有的患儿会发展为PIBO，其中大多数由腺病毒感染引起，也可以由肺炎支原体、麻疹病毒、流感病毒等感染引起[3，9-13]。目前PIBO的发病机制尚未明确，且缺乏特异性和有效的治疗药物，其预后也尚不明确[14-16]。本研究旨在研究PIBO患儿的病情转归，为临床医师在PIBO的治疗过程中预测病情的变化提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2019年2月至2019年8月因罹患腺病毒肺炎在南京医科大学附属儿童医院呼吸科和感染科住院并在呼吸科的随访中确诊为PIBO的26例患儿作为研究对象。其中男20例，女6例，诊断时平均月龄为(23.5±15.7)月。纳入标准：①PIBO的诊断标准参照2012版《儿童闭塞性细支气管炎诊断及治疗建议》[9]。②所有患儿有腺病毒肺炎病史，腺病毒肺炎的诊断标准符合《儿童腺病毒肺炎诊疗规范(2019年版)》[17]。排除标准：确诊PIBO前有心、肺及其他器官及系统疾病的患儿。

26例患儿中15例痰腺病毒抗原检测阳性，3例患儿血清腺病毒IgM检测阳性，6例痰腺病毒抗原检测和血清腺病毒IgM检测均阳性，2例痰腺病毒抗原检测和痰/肺泡灌洗液宏基因组第二代测序腺病毒DNA均阳性。患儿均接受了常规治疗方案:参考2012年中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的治疗建议[9]：口服强的松1～2 mg/kg治疗1个月后，根据病情调整用量，总疗程至少服用3个月；联合布地奈德+硫酸特布他林雾化吸入，2次/d；阿奇霉素10 mg/kg，连续口服3 d停4 d，服用6～12月；孟鲁司特4 mg/d。有低氧血症的患儿，可予家庭氧疗。

本研究已通过医院医学伦理委员会批准(批件号：201910238-1)，所有入组患儿监护人均予签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1 临床资料收集本研究采用前瞻性研究方法，从2019年2月至2021年8月，患儿每3个月随访1次，通过门诊复查、调阅门诊、住院病历，或电话随访的方式收集患儿的资料，包括研究对象的一般资料、临床表现、辅助检查及随访期间患儿的体格生长指标。比较PIBO患儿分别在确诊时、确诊后6个月、12个月、18个月和24个月时的临床表现、胸部HRCT和肺功能等指标的变化。

1.2.2临床表现评估参考儿童呼吸和哮喘控制测试(the test for respiratory and asthma control in kids, TRACK)[18]及慢性阻塞性肺疾病评估问卷(the COPD assessment test, CAT)[19]，并结合儿童PIBO的病史特点，制定儿童PIBO的症状控制评估问卷，患儿监护人每6个月填写1次问卷。共收集到104份问卷样本，然后对问卷进行信效度分析，Cronbach’s α系数为0.91，KMO值为0.879，提示本问卷具有良好的信度和效度。

PIBO的症状控制评估问卷主要包括咳嗽、喘息、呼吸急促、运动耐受力、吸氧、是否影响日常生活、睡眠质量、精力、是否因症状急性加重而需要频繁就医、全身糖皮质激素和吸入激素治疗等10个方面，每一项严重程度为0～4分。各项目评分相加得到总分，分值为0～40分，≤10分为I级，11～20分为II级，21～30分为III级，31～40分为IV级。

1.2.3分析指标肺功能的评估指标：检测患者的呼气达峰时间比(the ratio of time taken to reach peak expiratory flow to total expiratory，TPTEF/TE)、呼气达峰容积比(the ratio of peak expiratory volume to total expiratory volume, VPEF/VE)、一秒量(the forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、用力呼出50%肺活量时的瞬间流量(the forced expiratory flow at 50% of vital capacity, FEF50)、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量(the forced expiratory flow at 75% of vital capacity, FEF75)以及最大呼气中期流量(the maximal mid-expiratory flow， MMEF)。

对于PIBO患儿临床表现的评估指标及定义为：①临床症状改善的定义：与确诊后的1个月相比，患儿近1个月的PIBO症状控制评分的级别下降1级以上。②临床症状持续的定义： 与确诊后的1个月相比，患儿近1个月的PIBO症状控制评分的级别相同。③临床症状加重的定义：与确诊后的1个月相比，患儿近1个月的PIBO症状控制评分的级别上升1级以上。④运动耐受力的评估：参考患儿监护人填写的PIBO症状控制评估问卷中的第4个问题，≥1分则为运动不耐受。⑤肺部体征评估：患儿在疾病慢性期至门诊复查时，在平静状态下，呼吸科医生对患儿进行肺部的体格检查。

2 结 果

2.1 临床表现所有患儿在确诊PIBO时均有不同程度的咳嗽、喘息、运动不耐受等症状，肺部体征均为阳性(可闻及喘鸣音或湿啰音)，7.7%(2/26)的患儿有吸气性三凹征，其中1例患儿因呼吸困难而需长期家庭氧。随着随访时间增长，临床症状改善率越来越高(P<0.01)，运动不耐受发生率越来越低(P<0.01)，见表1。

2.2胸部高分辨率CT结果所有患儿在确诊PIBO时的胸部HRCT检查均有马赛克灌注征。其中11.5%(3/26)合并肺不张，11.5%(3/26)合并支气管扩张，7.7%(2/26)合并胸膜增厚，7.7%(2/26)合并支气管部分管壁增厚。

随访至24个月时，所有患儿的胸部高分辨率CT均仍然有马赛克灌注征，但较前无加重。与确诊时HRCT相比，随访6个月、12个月、18个月和24个月时，分别有8%(2/25)、17.4%(4/23)、47.4%(9/19)、43.5%(10/23)的患儿的HRCT较确诊时有所改善(P<0.01)，其余患儿的HRCT较前相仿。见表1。患儿随访1年时，HRCT的病灶较前稍减轻，但马赛克灌注征仍存在，见图1。

表1 PIBO患儿在随访2年间的临床和HRCT表现[n(%)，n=26]

a:确诊时;b： 1年后复查

2.3肺功能检查结果确诊时，96.2%(25/26)的患儿肺功能呈阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍。随访6、12、18、24个月时，分别有88.9%(16/18)、94.1%(16/17)、92.3%(12/13)和95%(19/20)的患儿的肺功能呈阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍，不同随访时间点患儿肺功能损害发生率差异无统计学意义(P=0.699)。

2.4生长发育情况随访1年时，仅1例患儿身高和体重均低于同年龄、同性别、同种族正常儿童平均身高和体重的第3百分位(P3)以下，其余患儿未发现明显生长发育偏离。

3 讨 论

目前儿童PIBO确诊后的病情转归尚不明确。本研究随访了26例PIBO患儿在确诊后24个月间的临床表现和HRCT等指标的变化，具有一定的临床实用性。既往有研究发现PIBO多发生于2岁以下儿童，且男性多于女性[20-21]。本组资料患儿平均年龄2岁，性别比也提示PIBO患儿男性多于女性，约3倍。

PIBO患儿的临床表现通常为反复咳嗽、喘息，并伴有不同程度的呼吸困难，运动耐受力下降[9]。本研究的患儿入组时均有咳嗽、喘息和运动不耐受等症状。随访至6个月时，约半数的患儿喘息症状改善，但均仍然有不同程度的运动不耐受。随访至24个月时，大多数患儿临床症状较前有改善，但大部分患儿仍然存在运动不耐受。本研究与Zhang等人的一项长期雾化治疗儿童PIBO的临床特征研究结果一致，随访1年时，大部分患儿的呼吸系统症状改善[22]。一篇国外的综述纳入分析了4 项评估PIBO患儿的运动能力的高质量研究，发现大部分PIBO患儿的运动耐受力下降，本研究在大部分患儿中也观察到了这一临床表现[23]。我们的研究发现，虽然大部分PIBO患儿在缓解期病程时临床症状改善，但是均仍然存在不同程度的反复咳嗽和喘息，并且没有患儿临床症状完全消失，特别是在运动后，大部分患儿仍然表现出比同龄儿童耐受力差。

目前许多研究显示，PIBO患儿的胸部HRCT典型表现为马赛克灌注征[1，3，24-26]。本研究发现，在随访24个月间，虽然有一小部分患儿胸部HRCT的病灶较前有减轻，但所有患儿的HRCT的马赛克灌注征表现持续存在。Zhao等[27]的一项支原体感染后BO患儿的临床研究发现，在1～6年的随访中，所有患儿的HRCT均无显著改善，这与我们的随访结果是相似的。刘雪茹等[28]和周妍杉等[29]的临床随访研究均显示，随访患儿的胸部HRCT提示肺部病灶仍然存在或稍改善，但无一例患儿的病灶完全吸收，这也与我们的随访结果是一致的。我们的研究和其他学者的研究均显示，虽然PIBO患儿的临床症状大多数都能改善，但胸部HRCT的马赛克灌注征是难以逆转的。

由于PIBO患儿在感染加重期时肺功能障碍会加重，所以本研究的肺功能均选择在患儿非感染期测定。确诊PIBO时大部分患儿表现为阻塞性通气功能障碍，经治疗后，我们发现大部分患儿肺功能中的提示气道阻塞的指标变化不明显，少数患儿肺功能有所改善，也有的患儿肺功能损伤较前加重，但由于可进行比较的样本量较小，故尚不能得出明确的结论。本研究中只有1名患儿在确诊至随访24个月期间肺功能各项指标均正常，但该患儿的临床表现及肺部HRCT均符合PIBO的诊断，因此，我们认为这可能是因为患儿的基础肺功能较好。Colom等[30]的一项长达12年的肺功能随访研究发现PIBO患儿的肺功能仍严重受损，表现为阻塞性通气功能障碍，并且在儿童时期改善缓慢。此外，也有研究报道随着患者年龄的增长，PIBO患儿肺功能检查中的FVC、FEV1和MMEF均有所改善，而FEV1/FVC比值下降，这种改善可能更多是由于肺实质的发育而不是气道生长[31]。

本研究中随访的26例患儿在随访24个月时，只有1例呼吸道症状重而需长期家庭氧疗的患儿的生长发育出现了迟缓，这说明PIBO对大部分患儿的生长发育并无严重影响。

本研究存在一些局限性。首先，样本量不够大，而且为单中心研究，其结论仍然需进行多中心研究来验证。其次，在随访过程中因人为因素和疫情影响，导致复查结果的欠缺较多。此外， PIBO患儿大多数为婴幼儿，在肺功能的检查中存在诸多限制，造成该项研究中肺功能观察指标数据缺失较多。

综上所述，通过随访，我们发现在PIBO患儿确诊后的2年间，虽然大部分患儿的临床症状可逐渐改善，但是大部分患儿的运动耐受力低于同龄儿童，而且HRCT上的马赛克灌注征持续存在，大部分患儿的肺功能损害也仍然存在。今后，有必要对这些患儿继续随访，了解PIBO患儿的长期预后。