抗合成酶综合征5例临床分析

张丽娜 靳英 隋东江 张晓艳 张伟

抗合成酶综合征(ASS)是一组以抗氨酰tRNA合成酶抗体阳性为特征的炎性肌病临床亚型，2010年才正式提出了ASS的诊断标准。根据抗合成酶抗体类型的不同分为不同的亚型，现已发现10种抗合成酶抗体，包括抗组氨酰转运RNA合成酶(Jo-1)抗体、抗甘氨酰-tRNA合成酶(EJ)抗体、抗亮氨酰-tRNA合成酶(OJ)抗体、抗苏氨酰-tRNA合成酶(PL-7)抗体、抗丙氨酰-tRNA合成酶(PL-12)抗体、抗门冬氨酰-tRNA合成酶(KS)抗体、抗苯丙氨酰-tRNA合成酶(Zo)抗体、抗谷氨酰-tRNA合成酶(JS)抗体、抗赖氨酰-tRNA合成酶(SC)抗体和抗酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)抗体。不同亚型在临床表现、影像学表现、预后方面有所不同。本研究回顾性分析我院5例3种不同临床亚型ASS患者的临床资料，以期提高临床医师对本病的认识。

对象与方法

1.对象：2011年10月～2021年10月我院收治的3种不同临床亚型ASS患者5例。诊断标准采用2010年Connors等[1]提出的标准：血清抗合成酶抗体阳性，并至少具有以下一项临床表现：多发性肌炎(PM)/皮肌炎(DM)(Bohan/Peter标准)、间质性肺疾病(ILD)(ATS标准)、关节炎、不明原因的持续发热、雷诺现象、技工手。

2.方法：收集5例患者的性别、年龄、起病及确诊时间、发病特点、伴随症状、特征性体征、辅助检查(包括肌炎抗体谱、胸部CT、胸部X线片、肺功能)结果、治疗及转归情况。

结 果

1.临床资料：5例患者中，男1例，女4例，发病年龄30～72岁，平均发病年龄(57.4±14.8)岁；确诊时病程0.7～108.0个月，平均确诊时病程4.0(2.5，26.0)个月；3例为抗Jo-1合成酶综合征，1例为抗PL-7合成酶综合征，1例为抗PL-12合成酶综合征。3例抗Jo-1合成酶综合征患者的主要临床表现为气短，抗PL-7合成酶综合征及抗PL-12合成酶综合征患者以皮疹为主要表现，抗PL-12合成酶综合征患者合并气短。5例患者均合并肺间质病变，1例抗Jo-1合成酶综合征患者合并关节炎，抗PL-7合成酶综合征及抗PL-12合成酶综合征患者均合并皮疹、关节炎、雷诺现象，5例患者均无技工手。5例患者双下肺均可闻及Velcro啰音。

2.实验室检查及影像检查结果：5例患者自身特异性抗体均升高，4例抗核抗体(ANA)阳性，4例抗Ro-52抗体阳性。2例患者行肺功能检查，均表现为限制性通气功能障碍和弥散功能下降。5例患者均行胸部CT平扫检查：3例抗Jo-1合成酶综合征患者均符合非特异性间质性肺炎并机化性肺炎(NSIP-OP)影像表现，其中2例表现为双肺多发磨玻璃影、实变影、索条影，部分呈网格改变，1例表现为双肺多发肺大疱及网格影，伴牵张支气管扩张、双侧液气胸；1例抗PL-7合成酶综合征患者表现为双肺胸膜下磨玻璃影、网格影及索条影，符合非特异性间质性肺炎(NSIP)影像表现；1例抗PL-12合成酶综合征患者表现为双肺弥漫间质增厚，周边蜂窝状改变，伴双侧胸腔积液及心包积液。符合普通型间质性肺炎(UIP)影像表现。

3.治疗及转归：5例患者均使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，1例抗Jo-1合成酶综合征患者初始单用泼尼松，后期病情进展联合使用环磷酰胺。1例抗PL-12合成酶综合征患者出院后将他克莫司调整为复方环磷酰胺。3例初始肺间质病变急性加重联合使用人丙种球蛋白治疗。5例患者中，2例死亡，1例从出现气短症状到死亡病程2.5年，1例在出现气短症状前11年体检即发现双肺间质改变，未治疗，从出现气短到死亡病程1年余；1例抗Jo-1合成酶综合征患者随访6个月，病情好转；1例抗PL-7合成酶综合征患者随访5个月，病情好转；1例抗PL-12合成酶综合征患者随访30个月，病情稳定。

讨 论

ASS是一种自身免疫性疾病，与炎性肌病相比，ASS的间质性肺病发生率更高，病情也更严重[2]。1980年Nishikai首次在诊断为多发性肌炎伴ILD患者的血清中发现了抗Jo-1抗体[3]。2010年由Connors等[1]正式提出了ASS的诊断标准。2011年Solomon等[4]提出了更严格的诊断标准，除存在抗合成酶抗体阳性，还要求满足两项主要标准或一项主要标准和两项次要标准：主要标准：ILD、PM/DM；次要标准：关节炎、雷诺现象、技工手。北京协和医院李珊等[5]及解放军总医院张威等[6]回顾性分析ASS临床特点时均采用2010年Connors等提出的诊断标准。解放军总医院46例ASS病例中，抗Jo-1抗体阳性35例(76.1%)，占比最高。ASS患者ILD的发生率明显高于其他类型的特发性炎性肌病患者[7]。Hamaguchi等[8]的研究分析系列抗合成酶抗体与ASS临床表现之间的相关性，结果表明，ILD与所有的抗合成酶抗体均相关。50%～100%的抗Jo-1合成酶综合征患者以肺部症状为首发表现[9]。刘会等[10]回顾性分析协和医院59例抗合成酶综合征合并肺间质疾病(ASS-ILD)患者，其中4例仅表现为ILD，为无肌炎型ASS-ILD。本研究中2例抗Jo-1-ASS患者全病程仅表现为ILD。Gavagna等[11]的一项抗Jo-1-ASS国际多中心临床研究结果显示，ILD、肌炎和关节炎三项表现可单独出现，也可同时出现，大部分仅为单一表现，部分在随访中出现其他表现。如采用2011年Solomon等提出的诊断标准，可能导致部分患者漏诊。ASS通常通过胸部高分辨率CT(HRCT)、血清学证据、肺功能、体格检查及症状即可明确诊断，不常规行支气管镜下、胸腔镜下及外科开胸肺活检等，虽然肌肉活检在其他炎性肌病的诊断中具有一定作用，但无证据表明其在诊断ASS时具有必要性[2]。李文等[12]回顾性分析了92例ASS-ILD患者的影像学类型，以NSIP为主，其次是NSIP-OP。Zamora等[13]报道抗Jo-1-ASS的胸部CT表现同样以NSIP型最常见，其次为OP型或NSIP并OP型，少部分表现为UIP。刘会等[10]回顾性分析59例ASS-ILD患者，其中NSIP 38例、NSIP-OP 7例、OP 6例、UIP 6例。本研究中3例抗Jo-1-ASS患者影像学表现均为NSIP-OP，1例抗PL-7-ASS患者为NSIP，1例抗PL-12-ASS患者为UIP。ASS患者可为单一或合并多种表现，ILD发生率高，以NSIP多见。临床上对于不明原因的ILD，特别是未合并PM/DM、关节炎和雷诺现象者，需考虑ASS诊断，应尽早筛查肌炎抗体谱，随诊观察是否新发肺外表现。对于无条件行肌炎抗体谱检查的基层医院，可初步行抗核抗体、抗Ro-52抗体检测，如结果阳性，应考虑前往上级医院进一步筛查肌炎抗体谱。对于仅表现为ILD，特别是胸部CT检查结果符合UIP者，不能盲目诊断为特发性肺间质纤维化而不予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，由此可能导致漏诊、误诊，延误治疗。

长久以来，ASS不被认为是一个独立的疾病，2010年才正式提出了ASS的诊断标准，因此，ASS的治疗也是从炎性肌病的研究中推断出来的。糖皮质激素是治疗炎性肌病的一线药物，但当糖皮质激素作为ASS的单一疗法时，常会出现肺部病变复发，常需要联合免疫抑制剂治疗，常用药物有硫唑嘌呤、他克莫司、环磷酰胺及吗替麦考酚酯等，对于选择免疫抑制剂种类、治疗时间、减量及撤药时机目前均尚无共识，当肺部病变稳定时，可考虑缓慢减少糖皮质激素用量，以避免长期用药的不良反应[2]。他克莫司和环孢素为钙调磷酸酶抑制剂，有研究对18例强的松治疗失败的抗Jo-1-ASS患者加用环孢素治疗后发现，其肺活量均明显改善，4例停用环孢素后ILD复发[14]。研究显示他克莫司可改善ASS-ILD患者的肺功能和肌炎相关症状，且糖皮质激素得以减量[15]。利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，2012年被批准用于治疗成人肌炎，研究显示利妥昔单抗可改善ASS-ILD患者的肺功能、临床症状及预后，可诱导疾病缓解并维持病情稳定[16-17]。张威等[6]回顾性分析解放军总医院46例ASS患者的病例资料，结果显示所有患者均给予糖皮质激素治疗，33例给予环磷酰胺治疗，4例给予吗替麦考酚酯治疗，4例给予他克莫司治疗，25例给予人免疫球蛋白治疗。本研究中，5例ASS患者均采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，3例初始治疗时加用人丙种球蛋白。本研究中，1例抗PL-7-ASS患者出现双膝关节腔积液，局部注射倍他米松治疗关节疼痛明显缓解。一项对202例ASS患者的回顾性分析结果显示，抗Jo-1-ASS患者的5年生存率为90%，10年生存率为70%；非抗Jo-1-ASS患者5年生存率为75%，10年生存率为49%；最常见死亡原因是肺纤维化和肺动脉高压[18]。

ASS是炎性肌病的临床亚型，但肌炎不一定是其突出表现，患者可仅出现ILD单一表现，也可合并多种表现。ILD影像学表现以NSIP、NSIPOP多见，也可见UIP。采用2010年Connors等[1]提出的诊断标准可避免部分患者漏诊。对于不明原因的急慢性ILD患者，早期筛查肌炎抗体谱有利于及早诊治。