基于数据挖掘研究中医药治疗梅尼埃病用药规律

张会杰，尹德辉，苏妙芳，翟欣然，陈桂敏

（1.黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.海南医学院，海南 海口 571101）

梅尼埃病又称美尼尔综合征，是由法国医师Prosper Ménière 于1861 年 首 次 提 出 相 关 的 疾 病。1938 年研究发现其病理为膜迷路积水，导致其病理原因尚未明确，主要临床表现为耳内胀满感、发作性眩晕、听力下降、耳鸣，亦或眩晕伴有恶心呕吐、汗出等，可持续几小时后逐渐缓解［1］。本病对应中医中“眩晕”疾病，在《素问·刘元正纪大论》中记载：“木郁之发，甚者耳鸣、眩转，目不识人，善暴僵仆。”张景岳论：“无虚不作眩”；朱丹溪论：“无痰不作眩”。在临床诊治中均具有指导意义。常用的方剂为四君子汤、四物汤、归脾汤、半夏白术天麻汤、二陈汤等，本文为探求中医治疗本病的常规用药规律，从包含中医治疗本病的数据库中找出相应的复方，运用数据挖掘技术对数据进行处理、挖掘、归纳、总结其常用用药规律，并找出核心药物。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本文章收集数据来自中国知网（CNKI）、万方数据库（WF）、维普网（VIP），采用搜索功能以“梅尼埃 病”、“美 尼 尔综 合 征”、“眩 晕”、“耳 源 性 眩 晕”为关键词，搜索自建库以来采用中医药治疗梅尼埃病的文献，初步共筛选出文献246 篇，经纳入标准和排除标准共筛选出133 篇文献。运用方剂146 首。

1.2 纳入标准

（1）确诊为梅尼埃病；（2）临床采集患者病例信息完整；（3）病例来自个人经验或临床观察；（4）运用中医药治疗有完整的诊疗过程，处方药物、剂量明确；（5）患者规律服用中药，且有疗效的文献。

1.3 排除标准

（1）关于梅尼埃病综述类文献；（2）结合其它治疗方法文献（中西医结合、配合针灸、按摩等）；（3）动物实验研究类文献；（4）同一方剂不同文献研究；（5）学位论文。

1.4 数据清洗

中医证型参考《中医证候鉴别诊断学》第2 版［2］和《中医诊断学》第3 版［3］进行校正，中药名参考《中药学》第4 版［4］和《中国药典》2020 版［5］进行校正，为防止降低中药频次降低及影响药物关联规则计算，统一规范药物，如：云苓→茯苓；山芋肉→山茱萸；生龟板→龟甲；元胡→延胡索；仙灵脾→淫羊藿；泡参→南沙参；前仁→车前子；白菊花、野菊花→菊花等。

1.5 数据分析

将收集到的数据录入到Microsoft Excel2013，进行规范化预处理，采用频数分析；建立矩阵，运用SPSS Statistics25 进行聚类分析，得出核心药物树状图；采用SPSS Modeler18 中关联规则网络图解析高频药物，用Apriori 算法计算药物之间的关联性。

2 结果

2.1 证型归纳

从筛选出的133 篇文献中经规范后共得到21类不同的证型，频次最高的5 个证型分别是：脾虚痰湿57 个（38.51%）、风痰证15 个（10.13%）、胆郁痰扰13 个（8.78%）、肝阳上亢12 个（8.10%）、痰瘀互结9 个（6.80%），该5 个证型占总证型频数的75.68%。

2.2 药物频次分析

从133 篇文献中共筛选出146 首方剂，共涉及药物192 味，其中最高药物频数98 次，最低药物频数为1 次，总用药频次为1 702 次，对药物频数≥25次列入表1，总计23 味药物，并对药物功效进行归类，高频次药物功效分别为：化痰止咳平喘、利水渗湿、补虚、平肝息风、理气、解表、活血化瘀、开窍、清热、安神。

表1 治疗梅尼埃病用药≥25 次的药物及功效Tab 1 Medication for Meniere 's disease ≥25 times and ef⁃ficacy

2.3 药物归经频数分析

对频次≥25 次的药物进行归经统计，药物的归经五脏六腑均有涉及，其中出现频数在≥8 次的归经分别是：肺经12 次（18.8%）、肝经10 次（15.6%）、脾经10 次（15.6%）、胃经8 次（12.5%）、心经8 次（12.5%），见图1。

图1 高频药物归经频次图Fig 1 Frequency of meridian regression of high-frequen⁃cy drugs

2.4 药物药性频数分析

对频次≥25 次的药物进行药性频数分析，把微温药物归到温性药物，微寒药物归到寒性药物进行统计，共有4 类药性，温性8 味药物，寒性8 味药物，平性6 味药物，凉性1 味药物，见图2。

图2 高频药物药性频数图Fig 2 Frequency chart of high frequency drug properties

2.5 药物药味频数分析

对频次≥25 次的药物进行药味频数分析，共得到7 类药味：甘味12、苦味9、辛味7、淡味1、酸味1、咸味1、涩味1。

2.6 药物关联规则分析

图3 高频药物药味频数图Fig 3 High frequency drug taste frequency

将频次≥25 次的药物进行关联规则中Apriori算法分析［6］，药物关联网络图展示如图4，可以得出半夏-白术-茯苓关系最为密切。设置最小支持度（前项药物与后项药物在一首方剂中同时出现的频数）和最小置信度（前项出现的前提下后项出现的概率），计算出两两药物之间隐藏的关联性，设置提升度均≥1。首先设置最小支持度为15%，最小置信度为90%，最大前项数为1，共得出17 对药物组合；再设置最小支持度为10，最小置信度为90%，最大前项数为2，共得出23 对药物组合。因甘草在众多方剂配伍中为辅佐药，不为主药，故在关联规则中剔除甘草后得到最大前项数为1 的药物组合有16对（表2）；最大前项数为2 的药物组合有14 对（表3），按照支持度从大到小排列。

表2 高频药对关联规则Tab 2 High frequency drug pair association rules

表3 高频药组关联规则Tab 3 High frequency drug pair association rules

图4 高频药物关联规则网络图Fig 4 High frequency drug association rule network graph

2.7 药物聚类分析

对方剂中出现频次≥25 次的药物进行聚类分析［7］，设置最小聚类数为5，最大聚类数为10，运用谱系图展现出药物聚类关系。药物主要分为3 大类，第1 类平肝滋阴：牡蛎-龙骨-白芍-牛膝-钩藤-菊花-代赭石；第2 类除湿祛痰：白术-泽泻-天麻-桂枝-茯苓-陈皮-半夏-甘草-竹茹-石菖蒲；第3 类解郁养血：柴胡-黄芩-生姜-大枣-党参-川芎，见图5。

图5 高频药物聚类树状图Fig 5 High frequency drug clustering tree

3 讨论

由于梅尼埃病的发病机制与病因尚未明确，故在治疗上并没有有效的专方加以治疗，西医对本病的治疗主要为利尿剂、类固醇、经鼓室灌注庆大霉素、脉压冲治疗法、内淋巴囊手术、前庭神经切除术、前庭康复物理治疗等［8］。中医认识本疾病有较为悠久的历史，吴洁等［9］从风火寒湿燥五气立论，与肝脾最为密切。有研究运用柴胡桂枝干姜汤治疗肝郁胆热，脾虚饮停型梅尼埃病，效果较为显著［10］。有研究从气、血、痰论治本病，给予补中益气汤、半夏白术天麻汤、苓桂术甘汤、通窍活血汤、清泻肝胆方［11］。有研究运用温胆汤治疗脾虚湿困型梅尼埃病［12］。都反映出“诸风掉眩，皆属于肝”、“无痰不作眩”的理论［13］。再根据患者的虚实阴阳对方剂进行加减。

笔者通过Excel 统计梅尼埃病的证型主要分为：脾虚痰湿证、风痰证、胆郁痰扰证、肝阳上亢证、痰瘀互结证，本病的病因以内伤为主，多因饮食不当、情志不畅、疲劳过度等导致脾失健运，肝失调达，又以脾虚痰湿为首，证明湿邪是梅尼埃病的主要病理因素，又因脾虚痰湿聚集，郁内化热，常出现眩晕、呕吐、烦躁等。故本研究与临床证型基本吻合，能够指导临床加以辨证。

从文献方剂中筛选出频次≥25 次的药物共有23 味，按其功效分类分别为：化痰止咳平喘药、利水渗湿药、补虚药、平肝息风药、理气药、解表药、活血化瘀药、开窍药、清热药、安神药。用药频次前7 味药物分别是：半夏、茯苓、白术、天麻、陈皮、甘草、泽泻。（1）半夏为化痰止咳平喘药，性味辛、温，归脾、胃、肺经［5］。功效：燥湿化痰，降 逆止呕，消痞散结［5］。现代对半夏的化学成分药理研究表明半夏含有生物碱能够止咳祛痰消炎、抗癌、治疗帕金森疾病等［14］；脑苷脂类化合物具有止吐及抗为生物活性的作用；多糖具有抵抗癌症和抗氧化作用等［15］。另外，半夏具有一定的毒性，在现代的动物实验中毒蛋白针晶为黏膜刺激性成分；半夏蛋白可引起流产。但均未报道过水煎半夏临床应用具有毒性［16］。对梅尼埃疾病导致的呕吐症状能够健脾除痰，和胃止呕。（2）茯苓为利水渗湿药，性味甘、淡、平，归肺、脾、肾经［5］。功效：利水渗湿，健脾宁心［5］。化学成分主要含有三萜类、甾醇类、蛋白质、氨基酸等。其药理作用为利水渗湿、健脾和胃、宁心安神、抗炎提高免疫等［17］。茯苓历来被当做药食同源，利用价值较大，无毒副作用［17］。是治疗梅尼埃疾病脾虚痰湿型的要药，在《医宗必读·痰饮》记载：“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，脾之健运则痰湿可祛。（3）白术为补虚药，性味苦、甘、温，归脾、胃经［5］。功效：燥湿利水，健脾益气，止汗，安胎［5］。白术主要含有挥发性成分、内酯类、黄酮类、苷类、多糖类等［18］。其药理主要作用于消化系统、泌尿系统和免疫系统，具有调和水液代谢、抗炎镇痛、修复胃黏膜、抑菌等作用［18］。在治疗梅尼埃疾病中能够有效消炎及改善患者体质。（4）天麻为平肝息风药，性味甘、平，归肝经［5］。功效：息风止痉，平抑肝阳，祛风通络［5］。天麻主要化学成分为天麻素，天麻素能够有效通过血脑屏障达到抗眩晕、催眠镇静及镇痛的作用［19］。（5）陈皮为理气药，性味苦、辛、温，归肺，脾经［5］。功效：理气健脾，燥湿化痰［5］。陈皮的化学成分黄酮类因储藏时间的延长而含量逐渐升高，黄酮类可以有效的舒张血管，降低血压；具有抗炎、抗氧化的作用［20］。（6）甘草为补虚药，性味甘、平，归心、肺、脾、胃经［5］。功效：补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药［5］。甘草中含有三萜类、甘草总黄酮、甘草酸等成分［21］。具有抗氧化、抗炎调节免疫、抗溃疡、抗癌等作用［21］。在治疗梅尼埃病中能够补脾益气，使脾健则痰饮可以祛除。（7）泽泻为利水渗湿药，性味甘、淡、寒，归肾、膀胱经［5］。功效：利水渗湿，泻热，化浊降脂［5］。泽泻中含有三萜类、倍半萜、二萜、糖类等［22］。具有降血脂保肝、抗癌、抗炎抗氧化等作用［22］。在治疗梅尼埃病中与白术配伍为泽泻汤，在《金匮要略》中：“心下有支饮，其人苦冒眩，泽泻汤主之。”白术健脾以助运化，泽泻能利水使饮邪消除。

运用数据挖掘技术对中医运用方剂治疗疾病中的药对进行研究，可以发现其隐藏的配伍关系，对临床应用具有指导意义。通过本次关联规则分析共获得16 个药对与14 个药组。在16 个药对当中主要以健脾除湿为主，痰湿化热者佐以竹茹、泽泻，痰气互结者兼以破气消积的枳实。在14 个药组中仍然是以健脾除湿为主，脾虚则肝旺，则加天麻平肝息风以治标，标本同治，以除病根。仍有痰久积化热者配伍竹茹清热化痰，除烦止呕［5］。

通过数据挖掘中的聚类分析，能够开发出有效治疗梅尼埃疾病新的方药，在此后的实验研究及临床研究具有指导作用。第一组为牡蛎、龙骨、白芍、牛膝、钩藤、菊花、代赭石，从药物组成上分析是镇肝息风汤的组成加减，用于肝肾阴虚，肝阳上亢患者；第二组为白术、泽泻、天麻、桂枝、茯苓、陈皮、半夏、甘草、竹茹、石菖蒲，组方包括泽泻汤、半夏白术天麻汤、五苓散、温胆汤的成分，用于痰湿困脾，肝风上扰患者；第三组柴胡、黄芩、生姜、大枣、党参、川芎，方为小柴胡汤重要组成部分，用于少阳枢机不利，郁而化热的患者。

综上所述，中医治疗梅尼埃疾病在临床上有很大优势，其病理机制以痰湿为主，正如西医研究病理结果类似为膜迷路积水。通过对文献检索，整理治疗梅尼埃的方剂，运用数据挖掘技术总结治疗梅尼埃疾病的基本病机证型，用药特点，可以有效指导临床实践，但是基于对文献报道的统计挖掘整理，存在一定的不足，对整理出的数据仍需实验或临床的进一步研究以待完善。